일본 가고시마대학교병원 슈지 마츠모토 교수 초빙 좌담회
전세계적으로 뇌졸중 환자에 대한 관리가 건강분야의 주요한 이슈로 대두되고 있는 시점에서 의료계는 고혈압 조절과 뇌졸중 재활에 대한 관심이 높다.
메디칼타임즈는 일본 가고시마대학교병원의 슈지 마트모토 교수를 초빙해 서울시보라매병원 신경과 임재성 교수, 인하대병원 신경과 나정호 교수 등 국내 석학들과 고혈압 조절과 뇌졸중 재활에 대한 지견을 나누는 자리를 지난 5일 서울 콘랜드호텔에서 마련했다.
슈지 교수는 재활치료(Rehabilitation)의 개념을 부상, 질병에서 회복해 최대한 정상 상태로 치유한다는 의미로 해석했다.
슈지 교수는 "뇌졸중의 제 1 예방법으로는 수영 등의 체육활동과 운동을 지도하고 있으며, 2차적으로는 뇌졸중 이후 신체활동을 지도하며 뇌졸중의 위험인자에 대한 교육을 실시하고 있다"며 "다양한 재활전략과 기술이 개발돼 왔으며 그 중 하나가 약물학적 전략인데, 약물학적 치료의 목표는 재활치료를 촉진하는 것"이라고 설명했다.
일본의 예와 해외 논문을 근거로 뇌졸중에 의한 사망률이 증가하고 있다는 점과 가족력이 주요 위험인자(risk factor)라는 점을 강조했다.
슈지 교수는 "일본인 사망원인 중 뇌졸중에 의한 사망율이 15~20년간 꾸준한 수준이며 뇌졸중 자체의 발병율은 증가하고 있으므로 뇌졸중의 유병율은 증가하고 있다고 볼 수 있다. 따라서 뇌졸중 환자에 대한 관리가 건강분야의 주요한 이슈로 대두되고 있다"며 "전체 뇌졸중에서 뇌경색으로 인한 뇌졸중의 점유율이 50년간 계속 늘어왔고 지금은 60%에 이르는데 이는 ARB와 같은 항고혈압제의 개발, 식문화의 변화, 노인인구의 증가로 인한 것으로 보인다"고 말했다.
그는 "22개국에서 허혈성 뇌졸중과 뇌출혈성 뇌졸중의 위험인자를 연구한 결과, 10개의 위험인자가 뇌졸중의 전체 위험인자의 90%를 차지했는데, 이중 가족력이 가장 큰 위험인자로 손꼽혔으며 허혈성보다는 뇌출혈성 뇌졸중에 더 연관성을 보였다"고 덧붙였다.
이어 "고혈압은 단계적으로 뇌졸중을 야기할 수 있다"며 "히사야마에서 진행된 추적연구에서 혈압과 뇌경색 간의 단계적 관련성이 관찰됐다. 이 연구에서 뇌경색의 발병이 고혈압의 경중에 깊게 연관성을 밝혔다"고 설명했다.
고혈압 환자의 뇌졸중 이후 치료, 질환 유형에 따라 달라야
고혈압은 1~3개월에 거쳐 강하하는 치료가 중요하며 질환의 유형에 따라 치료를 달리해야 한다고 강조했다.
슈지 교수는 "Japaness Society of Hypertension은 2014년 보고에서 주요 항고혈압제의 증상에 따른 효과를 분류했는데, 뇌졸중의 만성단계에서 권장하는 약으로 칼슘통로 차단제(Calcium Channel Blocker), ARB, ACEI, 이뇨제 등이 있다"며 "특히 고혈압성 뇌졸중 환자 중 진성 당뇨 합병 환자에게는 ARB혹은 ACEI를 사용할 것을 권장하고 있다"고 했다.
그는 "고혈압의 치료에 있어서 치료시작 후 1~3개월에 걸쳐서 천천히 내리는 것이 중요하다"며 "이와 더불어 질환의 유형에 따라 치료를 달리해야 하며, 뇌동맥의 협착 여부도 치료에서 주의깊게 살펴야 한다"고 덧붙였다.
"olmesartan, 고혈압성 뇌졸중 환자의 뇌 혈액동태에 효과적"
이날 슈지 교수는 '올메사탄(olmesartan)'이 고혈압성 뇌졸중 환자의 뇌 혈액동태에 미치는 영향을 평가한 개방연구 결과도 발표했다.
슈지 교수에 따르면 해당 연구는 환자들에게 1일 1회 10mg의 olmesartan을 8주간 투약 후 첫 4주간 혈압조절이 충분하지 않을 경우 이후 4주간 투여량을 증량했으며, 투약시작 전과 후 4주와 8주에 혈압, 뇌혈류(CBF; Cerebral Blood Flow), 뇌반구의 뇌혈관 예비용적(CRC; Cerebrovascular Reserve Capacity)을 측정하는 방식으로 진행됐다.
또한 재활 정도의 측정을 위해 Brunstrom stage로 편측마비, Barthel index로 일상생활활동(ADL; Activities of daily living), Mini-Mental Score Examination(MMSE) score로 인지능을 나타냈다.
슈지 교수는 "우리 연구진은 angiotensin II type1(AT1) 수용체 길항제인 olmesartan이 고혈압성 뇌졸중 환자의 뇌 혈액동태에 미치는 영향을 평가하는 개방연구를 진행했다"며 "연구 결과, 확장기 혈압과 수축기 혈압이 olmesartan 투약 시작 후 4주차와 8주차에 상당한 수준의 하락세를 보였으며, CBF와 CRC 역시 큰 폭으로 줄어드는 것을 확인함으로써 olmesartan이 고혈압성 뇌졸중 환자의 뇌 혈액동태에 효과적인 것을 밝혔다"고 말했다.
그는 "재활 정도 역시 olmesartan 투약 이전보다 이후에 Brunnstrom stage, Barthel index, ADL, MMSE score 모두 향상됨으로써 재활과정에서도 olmesartan이 효과적임을 보였다"고 설명했다.
ARB인 olmesartan과 CCB인 amlodipin이 뇌졸중 병력을 가진 고혈압 환자의 뇌 혈액동태에 미치는 각각의 영향을 비교하는 연구 결과를 통해 뇌혈액동태의 영향에 따른 약물선택의 중요성도 언급했다.
슈지 교수는 "우리 연구진은 전향적, 이중맹검, 무작위 대조군 연구로 설계된 이 실험에서 환자들의 혈압, CBF, 재활결과를 투약 시작 전과 후 각각 4주차와 8주차에 측정했으며, 투약 기간 동안 환자들을 두 군으로 분류해 하루 1회 olmesartan 10mg 혹은 amlodipin 2.5mg을 투여했다"며 "첫 4주간 혈압조절이 충분치 않은 경우 나머지 4주간은 투여량을 증가했다"고 소개했다.
그는 "두 군의 연령, 성별, 치료시작 시기, 뇌혈관 질병 유형, 편향마비의 부위, 임상 혈압, 24-h 혈압은 모두 유사했다"며 "두 군은 clinical BP와 24-h 혈압에 대해 모두 안정적인 혈압강하 효과를 보였지만, CBF olmesartan군은 CBF가 크게 상승한 반면 amlodipin군의 CBF는 투여시작 전과 차이를 보이지 않았다"고 강조했다.
Brunnstrom stage 비교에서도 olmesartan군이 stage3에서 상위 stage로 향상된 편향마비 부위의 수가 amlodipin군에 비해 많은 것을 확인했다고 밝혔다.
슈지 교수가 예시한 Japanese Society of Hypertension(JSH)의 2004년도 보고에 따르면 정상인의 CBF 자동조절은 평균 혈압(확장기 혈압+맥압/3)이 50-60mmHg미만으로 떨어졌을 때부터 기능이 떨어져 혈류량이 줄어들게 되는데 비해, 고혈압 환자는 평균 혈압이 100미만으로만 떨어져도 CBF 자동조절능이 떨어졌다.
그는 "뇌졸중까지 겪은 경우에는 더 심각한 기능 상실을 보이는데, 이러한 자동조절 능력 저하는 뇌 소동맥의 구조적 손상으로 인한 것으로 보인다. ARB(Olmesartan)는 효과적으로 조절능을 회복시켜 혈압을 감소시키는데, 이것은 olmesartan이 angiotensin II recepter를 차단하기 때문"이라고 설명했다.
"올메사탄, 인지기능 향상에도 큰 도움"
olmesartan이 인지기능 향상에 효과적이라는 점도 강조했다.
슈지 교수는 "치매는 세계적인 문제이다. 2010년 치매는 3600만명에 달했으며 그 중 65세 이상이 5%, 85세 이상이 20-40%를 차지했다"며 "2009년 프랑스 Lille 대학 Yan Deschaintre 교수가 Neurology에 발표한 연구에 따르면 혈관 위험인자의 치료가 알츠하이머에 있어 인지기능 상실을 지연시킨다. 혈관위험 인자를 조절하는 것이 뇌졸중 환자 뿐 아니라 알츠하이머 환자에게도 중요하다"고 역설했다.
그는 "우리 연구진은 olmesartan이 뇌혈관 관류와 인지기능에 미치는 효과에 대해서 연구했는데, 고혈압성 뇌졸중 환자와 비고혈압성 뇌졸중 환자의 인지기능 비교에서 고혈압성 뇌졸중 환자의 인지기능이 더 낮은 것을 확인했다"며 "ARB인 olmesartan의 투약 이후 인지기능이 크게 상승한 것을 확인했다"고 덧붙였다.
이어 "나아가 ARB와 ACEI의 알츠하이머와 치매의 인지기능 유지에 대한 비교연구 결과에서 ACEI보다 ARB의 효과가 더 뛰어났다"며 "이러한 ARB의 인지기능에 대한 효과는 뉴런상실, 동맥섬유연축, 산화적 스트레스를 통한 amyloid β-deposition 등의 억제로 인해 나타나는 것으로 보인다"고 설명했다.
"복약 충실도 높이는 열쇠는 고정 용량 복합제(Fixed dose combination)"
슈지 마츠모토 교수에 이어 서울시보라매병원 신경과 임재성 교수는 '복약 충실도 향상과 성공적인 혈압조절(Improving Adherence, Increasing the Rate of BP Control)'을 주제로 발표를 이어갔다.
고혈압은 심혈관계의 주요 위험인자들 중에서도 세계적으로 사망률이 높은 질환 중 하나이다. 1990년에는 20가지 위험인자 가운데 질병부담으로 네 번째를 차지했고 2010년에는 첫번째에 위치한 만큼 그 중요성 또한 더욱 높아지고 있다.
임재성 교수는 "이러한 상황에서 많은 유럽 국가의 치료율이 50%에 그치는 등 치료수준은 만족스럽지 못한 실정이다. 그렇다면 혈압조절이 되지 않고 있는 원인은 무엇인가"라고 문제를 제기했다.
임재성 교수는 혈압조절이 되지 않는 원인을 ▲환자 관련 요인 ▲의사 관련 요인 ▲치료법 관련 요인으로 분류해 분석했다.
임 교수는 "시간의 경과에 따라 환자들의 치료 충실도는 낮아진다는 연구 결과들이 있다. Elliott WJ의 연구에 따르면 약 40%의 환자들이 치료시작 후 1년 이내에 치료를 중단했으며, Vrijens B의 연구에서는 시간이 경과함에 따라 환자의 고혈압 치료에 대한 충실도가 낮아져 치료시작 후 1년에는 절반 정도의 환자들이 항고혈압제의 투약을 중단했다"고 발표했다.
임 교수는 의사 관련 요인에 대해 "고혈압의 치료효과가 없음에도 불구하고 다양한 이유로 치료법 변경이 이뤄지지 않고 있다. 혈압측정수치를 평소랑 다르다고 또는 혈압수치가 현 상황에서는 만족할 만한 수준이라고 판단하거나 수축기 혈압을 고려하지 않고 확장기 혈압만으로 판단하는 등의 다양한 이유로 치료법을 바꾸지 않았다"고 문제를 지목했다.
그는 "이러한 치료의 타성(therapeutic inertia)으로 인해 혈압이 목표치보다 높은 환자 중 13%의 치료법만이 변경됐다"며 "의사의 낙관적인 시각과 독려가 환자의 혈압 조절에 더 높은 가능성을 보인다. 환자의 약을 세고 가족구성원을 치료 도우미로 지정하고 환자에게 질병에 대한 교육을 하는 등 의사의 개입이 환자의 혈압조절과 치료에 대한 충실도를 높였다"고 설명했다.
이어 "이를 바탕으로 환자의 관점을 고려하는 것이 혈압조절에 얼마나 중요한가를 알 수 있다"고 강조했다.
임재성 교수는 복약 충실도를 낮추는 가장 큰 요인으로 복용 부담(Pill burden)을 꼽았다.
임 교수는 "대부분의 환자들이 혈압조절을 위해 복합적인 치료제를 처방받는데, 복용 부담이 증가함에 따라 치료에 대한 환자의 충실도는 감소했다"며 "하지만 항고혈압 치료 전략에 대한 2013년의 발표 자료에 따르면, 아이러니하게도 심혈관 위험이 높은 환자들에 초기병용치료가 권해졌다. 메타분석에 따르면 병용치료가 단일약물치료보다 더욱 효과적인데, 두 가지의 다른 계통 약물을 병용했을 때 혈압감소 효과가 단일약물의 결과보다 5배 높았다"고 말했다.
임 교수는 "이런 요인들을 고려할 때, 몇가지 사항들이 성공적인 치료에 획기적인 변화를 불러올 수 있다"며 "첫째, 효과적이고 순응도 높은 치료법은 환자들의 혈압을 목표치까지 낮출 수 있게 하며, 충실도와 편의성 또한 높일 수 있다. 둘째, 치료를 단순화해 환자 순응도를 높일 수 있다"고 설명했다.
그는 "복용부담은 고정 용량 복합제를 통해 감소시킬 수 있다. 마지막으로 환자를 이해하고 독려함으로써 형성되는 동반자 의식이 고혈압 치료에 효과적이다"며 "환자의 복약 충실도가 중요한 이유는 이것이 심혈관 건강의 핵심이기 때문이다. 순응도가 높은 환자들의 사망률은 순응도가 낮은 환자들의 사망률의 절반이었다고 강조했다.
이어 "순응도가 낮은 환자들에 비해 순응도가 높은 환자들의 울혈성 심부전(Congestive Heart Failure; CHF), 관상동맥질환(Coronary Artery Disease; CAD) 및 뇌졸중의 위험이 낮았다"며 "이러한 복약 충실도를 높이는 문제에 대한 해답은 고정 용량 복합제에 있다. 환자에 처방된 항고혈압제의 60%이상이 복합제제인데 임상연구 결과에 따르면 혈압 목표치를 달성한 대다수의 환자가 병용치료를 통해서였다"고 말했다.
임 교수는 "한국의 고혈압 또는 당뇨병 환자 중 65세 노인 인구 중 상당수가 5개 이상의 약을 복용하는데, 이는 약의 수를 늘리는 것이 좋지만은 않을 수가 있다는 것을 의미한다"며 "이러한 관점의 연장선에서 가이드라인에서는 고정 병용 복합제를 추천하고 있다"고 설명했다.
그는 "복약 충실도는 약의 수가 적어질수록 높아진다. 해외 연구에 따르면 고정 병용 복합제와 일반 복합제제의 치료 효과 비교에서 고정 병용 복합제가 더 높은 복약 충실도를 보였다. 메타분석에서도 비슷한 결과를 보이는데, 고정 병용 복합제가 일반 복합제제 치료에 비해 13배 높은 복약 충실도를 나타냈으며, 동일한 약이 일반 복합제제로 처방됐을 때보다 고정 병용 복합제로 처방됐을 때 29% 복약 충실도가 높아졌다는 결과도 있었다"고 강조했다.
마지막으로 그는 "고정 병용 복합제로 최적의 배합에 대해서 2013 European Society of Cardiology(ESC) 가이드라인은 ARB와 CCB의 배합 또는 이뇨제와 ACEI의 배합 등을 권고하고 있다"며 "많은 제약회사에서 넓은 범위의 용량에서 다양한 고정 병용 복합제를 공급하고 있으므로 의사와 환자는 질환과 혈압 목표치에 맞게 약을 선택하는 것이 가능하다"고 덧붙였다.
슈지 교수와 임재성 교수는 발표 후 각각 참석자들과의 논의를 진행했다.
논의에는 중앙대병원 신경과 박광렬 교수, 인하대병원 신경과 박희권 교수, 가천대길병원 신경과 이응배 교수, 순천향대부천병원 신경과 이태경 교수, 이대목동병원 뇌졸중센터 김용재 센터장(신경과) 등이 함께 했다.
Discussion 1. (슈지 마츠모토 교수)
이태경 교수 : Xe-CT를 일본에서 임상적으로 사용하는가.
마츠모토 교수 : 그렇지는 않다. SPECT(Single Photon Emission Computed Tomography)가 널리 사용된다.
이태경 교수 : Xe-CT가 뇌혈압을 얼마나 정확하게 측정할 수 있는가. 근거자료가 있는가.
마츠모토 교수 : 키리시마 재활센터에 Xe-CT를 보유중이다. 그렇지만 SPECT를 이용해 olmesartan의 투여 효과를 연구한 바 있는데, Xe-CT의 결과와 매우 유사한 결과를 보였다.
이태경 교수 : Olmesartan 치료로 인한 뇌혈류 증가는 확실히 신빙성이 있다고 생각한다. TCD (Transcranial Doppler)로 뇌혈관의 반응을 pulsatility index로 측정하는 일을 하고 있는데, 반응을 어떤 식으로 측정했는가. CT로 측정했는가.
마츠모토 교수 : Acetazolamide를 투여한 뒤 Xe-CT로 측정했다. 하지만 안타깝게도 TCD에 대해서는 데이터가 없다.
나정호 교수 : 고혈압과 뇌졸중에 대한 역학 데이터를 초반에 설명했는데, 많은 역학 연구에서 수축기 혈압이 120까지 감소함에 따라 뇌졸중이 지속적으로 감소하는 것을 보였다. 하지만 최근의 JNC 가이드라인에 따르면 목표 혈압치를 140/90으로 권고하며 노인의 경우에는 150으로 잡고 있다. 뇌졸중 환자에 대해 혈압을 일반인 수준보다 더 내려야 한다고 보는가.
마츠모토 교수 :일본인은 뇌출혈의 확률이 매우 높다. 그러므로 뇌출혈 또는 열공성 뇌경색(lacunal infaction) 환자의 혈압은 엄격하게 조절해야 한다. 또한 항고혈압 치료를 연령별로 달리 하고 있으며 노인에게는 150/95 수준으로 맞추고 있다.
나정호 교수 : JNC 7의 가이드라인과 JSH 가이드라인의 차이에 대해서 어떻게 생각하는가.
마츠모토 교수 : 2014년 JSH 가이드라인은 유럽의 가이드라인과 매우 유사하다.
나정호 교수 : olmesartan case control 연구에 대한 질문이다. 8주간 olmesartan을 투여해 혈압이 떨어진 것은 충분히 납득할만 하지만 Barthel index와 Brunnstrom stage의 향상은 뇌졸중 이후의 자연스런 치유효과가 아닌가.
마츠모토 교수 : ARB의 재활치료도 회복을 가속시킨 것으로 보고있다. ARB와 재활치료가 좋은 조합이라고 결론을 내렸다.
나정호 교수 : 그렇지만 placebo를 사용한 대조군과의 실험이 아니었다고 들었다.
마츠모토 교수 : 향후 연구에 반영하겠다. 감사하다.
김용재 교수 : 급성 허혈성 뇌졸중 환자의 고혈압 조절은 어려운 과제인데, 치료를 언제 시작하는가.
마츠모토 교수 : 일본에서는 대부분의 뇌졸중 환자의 재활치료를 뇌졸중 1~2개월 이후에 시작하고 있다.
나정호 교수 : 얼마나 빨리 치료를 시작하는가.
마츠모토 교수 : 치료는 뇌졸중 직후 환자의 컨디션과 혈압이 안정되면 시작한다.
Discussion 2. (임재성 교수)
나정호 교수 : 고정 용량 복합제 치료제의 가장 큰 문제점은 적정(titration)인데, Sevika의 경우에는 매우 다양한 용량의 제제를 제공하고 있다. 이로 인해 다양한 배합이 가능하다는 점에서 훌륭하다고 생각한다. 복합제 처방(combination pill)과 다약제 처방(multiple drugs)간의 메타분석을 접한 것은 처음인데, Cochrane 저널의 데이터인가.
임재성 교수 : Cochrane 데이터는 없는 것으로 알고있고, 많은 자료들을 American Journal of Hypertension에서 발췌했다.
나정호 교수 : 고정 용량 복합제를 추천한 가이드라인에는 어떠한 것이 있는가.
임재성 교수 : ESC 2007년 가이드라인과 JNC 7에서 최초 배합치료를 권장했으나 고정 용량 복합제는 아니었다. 2013년 ESC 가이드라인에서 짧게나마 고정 용량 복합제를 언급했으며 복약 충실도와 복용량 조합에 있어서의 장점을 소개했다. 하지만 level of evidence B의 경우에 제한적이었다.
메디칼타임즈는 일본 가고시마대학교병원의 슈지 마트모토 교수를 초빙해 서울시보라매병원 신경과 임재성 교수, 인하대병원 신경과 나정호 교수 등 국내 석학들과 고혈압 조절과 뇌졸중 재활에 대한 지견을 나누는 자리를 지난 5일 서울 콘랜드호텔에서 마련했다.
슈지 교수는 재활치료(Rehabilitation)의 개념을 부상, 질병에서 회복해 최대한 정상 상태로 치유한다는 의미로 해석했다.
슈지 교수는 "뇌졸중의 제 1 예방법으로는 수영 등의 체육활동과 운동을 지도하고 있으며, 2차적으로는 뇌졸중 이후 신체활동을 지도하며 뇌졸중의 위험인자에 대한 교육을 실시하고 있다"며 "다양한 재활전략과 기술이 개발돼 왔으며 그 중 하나가 약물학적 전략인데, 약물학적 치료의 목표는 재활치료를 촉진하는 것"이라고 설명했다.
일본의 예와 해외 논문을 근거로 뇌졸중에 의한 사망률이 증가하고 있다는 점과 가족력이 주요 위험인자(risk factor)라는 점을 강조했다.
슈지 교수는 "일본인 사망원인 중 뇌졸중에 의한 사망율이 15~20년간 꾸준한 수준이며 뇌졸중 자체의 발병율은 증가하고 있으므로 뇌졸중의 유병율은 증가하고 있다고 볼 수 있다. 따라서 뇌졸중 환자에 대한 관리가 건강분야의 주요한 이슈로 대두되고 있다"며 "전체 뇌졸중에서 뇌경색으로 인한 뇌졸중의 점유율이 50년간 계속 늘어왔고 지금은 60%에 이르는데 이는 ARB와 같은 항고혈압제의 개발, 식문화의 변화, 노인인구의 증가로 인한 것으로 보인다"고 말했다.
그는 "22개국에서 허혈성 뇌졸중과 뇌출혈성 뇌졸중의 위험인자를 연구한 결과, 10개의 위험인자가 뇌졸중의 전체 위험인자의 90%를 차지했는데, 이중 가족력이 가장 큰 위험인자로 손꼽혔으며 허혈성보다는 뇌출혈성 뇌졸중에 더 연관성을 보였다"고 덧붙였다.
이어 "고혈압은 단계적으로 뇌졸중을 야기할 수 있다"며 "히사야마에서 진행된 추적연구에서 혈압과 뇌경색 간의 단계적 관련성이 관찰됐다. 이 연구에서 뇌경색의 발병이 고혈압의 경중에 깊게 연관성을 밝혔다"고 설명했다.
고혈압 환자의 뇌졸중 이후 치료, 질환 유형에 따라 달라야
고혈압은 1~3개월에 거쳐 강하하는 치료가 중요하며 질환의 유형에 따라 치료를 달리해야 한다고 강조했다.
슈지 교수는 "Japaness Society of Hypertension은 2014년 보고에서 주요 항고혈압제의 증상에 따른 효과를 분류했는데, 뇌졸중의 만성단계에서 권장하는 약으로 칼슘통로 차단제(Calcium Channel Blocker), ARB, ACEI, 이뇨제 등이 있다"며 "특히 고혈압성 뇌졸중 환자 중 진성 당뇨 합병 환자에게는 ARB혹은 ACEI를 사용할 것을 권장하고 있다"고 했다.
그는 "고혈압의 치료에 있어서 치료시작 후 1~3개월에 걸쳐서 천천히 내리는 것이 중요하다"며 "이와 더불어 질환의 유형에 따라 치료를 달리해야 하며, 뇌동맥의 협착 여부도 치료에서 주의깊게 살펴야 한다"고 덧붙였다.
"olmesartan, 고혈압성 뇌졸중 환자의 뇌 혈액동태에 효과적"
이날 슈지 교수는 '올메사탄(olmesartan)'이 고혈압성 뇌졸중 환자의 뇌 혈액동태에 미치는 영향을 평가한 개방연구 결과도 발표했다.
슈지 교수에 따르면 해당 연구는 환자들에게 1일 1회 10mg의 olmesartan을 8주간 투약 후 첫 4주간 혈압조절이 충분하지 않을 경우 이후 4주간 투여량을 증량했으며, 투약시작 전과 후 4주와 8주에 혈압, 뇌혈류(CBF; Cerebral Blood Flow), 뇌반구의 뇌혈관 예비용적(CRC; Cerebrovascular Reserve Capacity)을 측정하는 방식으로 진행됐다.
또한 재활 정도의 측정을 위해 Brunstrom stage로 편측마비, Barthel index로 일상생활활동(ADL; Activities of daily living), Mini-Mental Score Examination(MMSE) score로 인지능을 나타냈다.
슈지 교수는 "우리 연구진은 angiotensin II type1(AT1) 수용체 길항제인 olmesartan이 고혈압성 뇌졸중 환자의 뇌 혈액동태에 미치는 영향을 평가하는 개방연구를 진행했다"며 "연구 결과, 확장기 혈압과 수축기 혈압이 olmesartan 투약 시작 후 4주차와 8주차에 상당한 수준의 하락세를 보였으며, CBF와 CRC 역시 큰 폭으로 줄어드는 것을 확인함으로써 olmesartan이 고혈압성 뇌졸중 환자의 뇌 혈액동태에 효과적인 것을 밝혔다"고 말했다.
그는 "재활 정도 역시 olmesartan 투약 이전보다 이후에 Brunnstrom stage, Barthel index, ADL, MMSE score 모두 향상됨으로써 재활과정에서도 olmesartan이 효과적임을 보였다"고 설명했다.
ARB인 olmesartan과 CCB인 amlodipin이 뇌졸중 병력을 가진 고혈압 환자의 뇌 혈액동태에 미치는 각각의 영향을 비교하는 연구 결과를 통해 뇌혈액동태의 영향에 따른 약물선택의 중요성도 언급했다.
슈지 교수는 "우리 연구진은 전향적, 이중맹검, 무작위 대조군 연구로 설계된 이 실험에서 환자들의 혈압, CBF, 재활결과를 투약 시작 전과 후 각각 4주차와 8주차에 측정했으며, 투약 기간 동안 환자들을 두 군으로 분류해 하루 1회 olmesartan 10mg 혹은 amlodipin 2.5mg을 투여했다"며 "첫 4주간 혈압조절이 충분치 않은 경우 나머지 4주간은 투여량을 증가했다"고 소개했다.
그는 "두 군의 연령, 성별, 치료시작 시기, 뇌혈관 질병 유형, 편향마비의 부위, 임상 혈압, 24-h 혈압은 모두 유사했다"며 "두 군은 clinical BP와 24-h 혈압에 대해 모두 안정적인 혈압강하 효과를 보였지만, CBF olmesartan군은 CBF가 크게 상승한 반면 amlodipin군의 CBF는 투여시작 전과 차이를 보이지 않았다"고 강조했다.
Brunnstrom stage 비교에서도 olmesartan군이 stage3에서 상위 stage로 향상된 편향마비 부위의 수가 amlodipin군에 비해 많은 것을 확인했다고 밝혔다.
슈지 교수가 예시한 Japanese Society of Hypertension(JSH)의 2004년도 보고에 따르면 정상인의 CBF 자동조절은 평균 혈압(확장기 혈압+맥압/3)이 50-60mmHg미만으로 떨어졌을 때부터 기능이 떨어져 혈류량이 줄어들게 되는데 비해, 고혈압 환자는 평균 혈압이 100미만으로만 떨어져도 CBF 자동조절능이 떨어졌다.
그는 "뇌졸중까지 겪은 경우에는 더 심각한 기능 상실을 보이는데, 이러한 자동조절 능력 저하는 뇌 소동맥의 구조적 손상으로 인한 것으로 보인다. ARB(Olmesartan)는 효과적으로 조절능을 회복시켜 혈압을 감소시키는데, 이것은 olmesartan이 angiotensin II recepter를 차단하기 때문"이라고 설명했다.
"올메사탄, 인지기능 향상에도 큰 도움"
olmesartan이 인지기능 향상에 효과적이라는 점도 강조했다.
슈지 교수는 "치매는 세계적인 문제이다. 2010년 치매는 3600만명에 달했으며 그 중 65세 이상이 5%, 85세 이상이 20-40%를 차지했다"며 "2009년 프랑스 Lille 대학 Yan Deschaintre 교수가 Neurology에 발표한 연구에 따르면 혈관 위험인자의 치료가 알츠하이머에 있어 인지기능 상실을 지연시킨다. 혈관위험 인자를 조절하는 것이 뇌졸중 환자 뿐 아니라 알츠하이머 환자에게도 중요하다"고 역설했다.
그는 "우리 연구진은 olmesartan이 뇌혈관 관류와 인지기능에 미치는 효과에 대해서 연구했는데, 고혈압성 뇌졸중 환자와 비고혈압성 뇌졸중 환자의 인지기능 비교에서 고혈압성 뇌졸중 환자의 인지기능이 더 낮은 것을 확인했다"며 "ARB인 olmesartan의 투약 이후 인지기능이 크게 상승한 것을 확인했다"고 덧붙였다.
이어 "나아가 ARB와 ACEI의 알츠하이머와 치매의 인지기능 유지에 대한 비교연구 결과에서 ACEI보다 ARB의 효과가 더 뛰어났다"며 "이러한 ARB의 인지기능에 대한 효과는 뉴런상실, 동맥섬유연축, 산화적 스트레스를 통한 amyloid β-deposition 등의 억제로 인해 나타나는 것으로 보인다"고 설명했다.
"복약 충실도 높이는 열쇠는 고정 용량 복합제(Fixed dose combination)"
슈지 마츠모토 교수에 이어 서울시보라매병원 신경과 임재성 교수는 '복약 충실도 향상과 성공적인 혈압조절(Improving Adherence, Increasing the Rate of BP Control)'을 주제로 발표를 이어갔다.
고혈압은 심혈관계의 주요 위험인자들 중에서도 세계적으로 사망률이 높은 질환 중 하나이다. 1990년에는 20가지 위험인자 가운데 질병부담으로 네 번째를 차지했고 2010년에는 첫번째에 위치한 만큼 그 중요성 또한 더욱 높아지고 있다.
임재성 교수는 "이러한 상황에서 많은 유럽 국가의 치료율이 50%에 그치는 등 치료수준은 만족스럽지 못한 실정이다. 그렇다면 혈압조절이 되지 않고 있는 원인은 무엇인가"라고 문제를 제기했다.
임재성 교수는 혈압조절이 되지 않는 원인을 ▲환자 관련 요인 ▲의사 관련 요인 ▲치료법 관련 요인으로 분류해 분석했다.
임 교수는 "시간의 경과에 따라 환자들의 치료 충실도는 낮아진다는 연구 결과들이 있다. Elliott WJ의 연구에 따르면 약 40%의 환자들이 치료시작 후 1년 이내에 치료를 중단했으며, Vrijens B의 연구에서는 시간이 경과함에 따라 환자의 고혈압 치료에 대한 충실도가 낮아져 치료시작 후 1년에는 절반 정도의 환자들이 항고혈압제의 투약을 중단했다"고 발표했다.
임 교수는 의사 관련 요인에 대해 "고혈압의 치료효과가 없음에도 불구하고 다양한 이유로 치료법 변경이 이뤄지지 않고 있다. 혈압측정수치를 평소랑 다르다고 또는 혈압수치가 현 상황에서는 만족할 만한 수준이라고 판단하거나 수축기 혈압을 고려하지 않고 확장기 혈압만으로 판단하는 등의 다양한 이유로 치료법을 바꾸지 않았다"고 문제를 지목했다.
그는 "이러한 치료의 타성(therapeutic inertia)으로 인해 혈압이 목표치보다 높은 환자 중 13%의 치료법만이 변경됐다"며 "의사의 낙관적인 시각과 독려가 환자의 혈압 조절에 더 높은 가능성을 보인다. 환자의 약을 세고 가족구성원을 치료 도우미로 지정하고 환자에게 질병에 대한 교육을 하는 등 의사의 개입이 환자의 혈압조절과 치료에 대한 충실도를 높였다"고 설명했다.
이어 "이를 바탕으로 환자의 관점을 고려하는 것이 혈압조절에 얼마나 중요한가를 알 수 있다"고 강조했다.
임재성 교수는 복약 충실도를 낮추는 가장 큰 요인으로 복용 부담(Pill burden)을 꼽았다.
임 교수는 "대부분의 환자들이 혈압조절을 위해 복합적인 치료제를 처방받는데, 복용 부담이 증가함에 따라 치료에 대한 환자의 충실도는 감소했다"며 "하지만 항고혈압 치료 전략에 대한 2013년의 발표 자료에 따르면, 아이러니하게도 심혈관 위험이 높은 환자들에 초기병용치료가 권해졌다. 메타분석에 따르면 병용치료가 단일약물치료보다 더욱 효과적인데, 두 가지의 다른 계통 약물을 병용했을 때 혈압감소 효과가 단일약물의 결과보다 5배 높았다"고 말했다.
임 교수는 "이런 요인들을 고려할 때, 몇가지 사항들이 성공적인 치료에 획기적인 변화를 불러올 수 있다"며 "첫째, 효과적이고 순응도 높은 치료법은 환자들의 혈압을 목표치까지 낮출 수 있게 하며, 충실도와 편의성 또한 높일 수 있다. 둘째, 치료를 단순화해 환자 순응도를 높일 수 있다"고 설명했다.
그는 "복용부담은 고정 용량 복합제를 통해 감소시킬 수 있다. 마지막으로 환자를 이해하고 독려함으로써 형성되는 동반자 의식이 고혈압 치료에 효과적이다"며 "환자의 복약 충실도가 중요한 이유는 이것이 심혈관 건강의 핵심이기 때문이다. 순응도가 높은 환자들의 사망률은 순응도가 낮은 환자들의 사망률의 절반이었다고 강조했다.
이어 "순응도가 낮은 환자들에 비해 순응도가 높은 환자들의 울혈성 심부전(Congestive Heart Failure; CHF), 관상동맥질환(Coronary Artery Disease; CAD) 및 뇌졸중의 위험이 낮았다"며 "이러한 복약 충실도를 높이는 문제에 대한 해답은 고정 용량 복합제에 있다. 환자에 처방된 항고혈압제의 60%이상이 복합제제인데 임상연구 결과에 따르면 혈압 목표치를 달성한 대다수의 환자가 병용치료를 통해서였다"고 말했다.
임 교수는 "한국의 고혈압 또는 당뇨병 환자 중 65세 노인 인구 중 상당수가 5개 이상의 약을 복용하는데, 이는 약의 수를 늘리는 것이 좋지만은 않을 수가 있다는 것을 의미한다"며 "이러한 관점의 연장선에서 가이드라인에서는 고정 병용 복합제를 추천하고 있다"고 설명했다.
그는 "복약 충실도는 약의 수가 적어질수록 높아진다. 해외 연구에 따르면 고정 병용 복합제와 일반 복합제제의 치료 효과 비교에서 고정 병용 복합제가 더 높은 복약 충실도를 보였다. 메타분석에서도 비슷한 결과를 보이는데, 고정 병용 복합제가 일반 복합제제 치료에 비해 13배 높은 복약 충실도를 나타냈으며, 동일한 약이 일반 복합제제로 처방됐을 때보다 고정 병용 복합제로 처방됐을 때 29% 복약 충실도가 높아졌다는 결과도 있었다"고 강조했다.
마지막으로 그는 "고정 병용 복합제로 최적의 배합에 대해서 2013 European Society of Cardiology(ESC) 가이드라인은 ARB와 CCB의 배합 또는 이뇨제와 ACEI의 배합 등을 권고하고 있다"며 "많은 제약회사에서 넓은 범위의 용량에서 다양한 고정 병용 복합제를 공급하고 있으므로 의사와 환자는 질환과 혈압 목표치에 맞게 약을 선택하는 것이 가능하다"고 덧붙였다.
슈지 교수와 임재성 교수는 발표 후 각각 참석자들과의 논의를 진행했다.
논의에는 중앙대병원 신경과 박광렬 교수, 인하대병원 신경과 박희권 교수, 가천대길병원 신경과 이응배 교수, 순천향대부천병원 신경과 이태경 교수, 이대목동병원 뇌졸중센터 김용재 센터장(신경과) 등이 함께 했다.
Discussion 1. (슈지 마츠모토 교수)
이태경 교수 : Xe-CT를 일본에서 임상적으로 사용하는가.
마츠모토 교수 : 그렇지는 않다. SPECT(Single Photon Emission Computed Tomography)가 널리 사용된다.
이태경 교수 : Xe-CT가 뇌혈압을 얼마나 정확하게 측정할 수 있는가. 근거자료가 있는가.
마츠모토 교수 : 키리시마 재활센터에 Xe-CT를 보유중이다. 그렇지만 SPECT를 이용해 olmesartan의 투여 효과를 연구한 바 있는데, Xe-CT의 결과와 매우 유사한 결과를 보였다.
이태경 교수 : Olmesartan 치료로 인한 뇌혈류 증가는 확실히 신빙성이 있다고 생각한다. TCD (Transcranial Doppler)로 뇌혈관의 반응을 pulsatility index로 측정하는 일을 하고 있는데, 반응을 어떤 식으로 측정했는가. CT로 측정했는가.
마츠모토 교수 : Acetazolamide를 투여한 뒤 Xe-CT로 측정했다. 하지만 안타깝게도 TCD에 대해서는 데이터가 없다.
나정호 교수 : 고혈압과 뇌졸중에 대한 역학 데이터를 초반에 설명했는데, 많은 역학 연구에서 수축기 혈압이 120까지 감소함에 따라 뇌졸중이 지속적으로 감소하는 것을 보였다. 하지만 최근의 JNC 가이드라인에 따르면 목표 혈압치를 140/90으로 권고하며 노인의 경우에는 150으로 잡고 있다. 뇌졸중 환자에 대해 혈압을 일반인 수준보다 더 내려야 한다고 보는가.
마츠모토 교수 :일본인은 뇌출혈의 확률이 매우 높다. 그러므로 뇌출혈 또는 열공성 뇌경색(lacunal infaction) 환자의 혈압은 엄격하게 조절해야 한다. 또한 항고혈압 치료를 연령별로 달리 하고 있으며 노인에게는 150/95 수준으로 맞추고 있다.
나정호 교수 : JNC 7의 가이드라인과 JSH 가이드라인의 차이에 대해서 어떻게 생각하는가.
마츠모토 교수 : 2014년 JSH 가이드라인은 유럽의 가이드라인과 매우 유사하다.
나정호 교수 : olmesartan case control 연구에 대한 질문이다. 8주간 olmesartan을 투여해 혈압이 떨어진 것은 충분히 납득할만 하지만 Barthel index와 Brunnstrom stage의 향상은 뇌졸중 이후의 자연스런 치유효과가 아닌가.
마츠모토 교수 : ARB의 재활치료도 회복을 가속시킨 것으로 보고있다. ARB와 재활치료가 좋은 조합이라고 결론을 내렸다.
나정호 교수 : 그렇지만 placebo를 사용한 대조군과의 실험이 아니었다고 들었다.
마츠모토 교수 : 향후 연구에 반영하겠다. 감사하다.
김용재 교수 : 급성 허혈성 뇌졸중 환자의 고혈압 조절은 어려운 과제인데, 치료를 언제 시작하는가.
마츠모토 교수 : 일본에서는 대부분의 뇌졸중 환자의 재활치료를 뇌졸중 1~2개월 이후에 시작하고 있다.
나정호 교수 : 얼마나 빨리 치료를 시작하는가.
마츠모토 교수 : 치료는 뇌졸중 직후 환자의 컨디션과 혈압이 안정되면 시작한다.
Discussion 2. (임재성 교수)
나정호 교수 : 고정 용량 복합제 치료제의 가장 큰 문제점은 적정(titration)인데, Sevika의 경우에는 매우 다양한 용량의 제제를 제공하고 있다. 이로 인해 다양한 배합이 가능하다는 점에서 훌륭하다고 생각한다. 복합제 처방(combination pill)과 다약제 처방(multiple drugs)간의 메타분석을 접한 것은 처음인데, Cochrane 저널의 데이터인가.
임재성 교수 : Cochrane 데이터는 없는 것으로 알고있고, 많은 자료들을 American Journal of Hypertension에서 발췌했다.
나정호 교수 : 고정 용량 복합제를 추천한 가이드라인에는 어떠한 것이 있는가.
임재성 교수 : ESC 2007년 가이드라인과 JNC 7에서 최초 배합치료를 권장했으나 고정 용량 복합제는 아니었다. 2013년 ESC 가이드라인에서 짧게나마 고정 용량 복합제를 언급했으며 복약 충실도와 복용량 조합에 있어서의 장점을 소개했다. 하지만 level of evidence B의 경우에 제한적이었다.