안전성 베일 벗은 ‘에르투글리플로진’ 심부전 개선 빛나

SGLT-2 억제제 신약 '에르투글리플로진(제품명 스테글라트로)'의 대규모 심혈관 안전성평가 임상(CVOT)인 'VERTIS-CV'의 풀데이터가 마침내 베일을 벗었다. 앞서 4월말 공개된 주요 톱라인 결과에 일부 부정적인 해석이 나오면서 차질을 빚는듯 했지만, 정작 뚜껑을 열자 SGLT-2 억제제 계열약들에서 두드러지는 심부전 개선효과는 그대로 이어졌다. 더욱이 관련 CVOT 가운데 심혈관질환자와 심부전 과거력을 가진 환자들의 임상 참여비율이 가장 높았던 상황에서 이러한 혜택을 확인한 것은, 추후 해당 치료제의 계열효과(class effect) 파악에도 주요한 단초가 될 것이란 평가가 나온다. 출처: ADA 2020 온라인 웹심포지엄 화면. 코로나19 대유행 여파로 인해 온라인 회의로 진행 중인 제80차 미국당뇨병학회(ADA) 연례학술대회에서는 마지막날인 16일(현지시간), 심혈관질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자 8238명(34개국)을 대상으로 잡은 SGLT-2 억제제 에르투글리플로진의 VERTIS-CV 연구 전체 결과가 최초 공개됐다. 무엇보다 에르투글리플로진의 VERTIS-CV 연구에서 주목할 점은, 여타 SGLT-2 억제제 계열약의 대규모 심혈관임상(CVOT)들과 비교해 '심혈관질환' 동반환자들의 참여율이 100%였다는 대목이다. 특히, SGLT-2 억제제 계열약에서 부각되는 '심부전' 환자의 등록 비중은 타 CVOT에 비해 두 배 이상 큰 규모를 보인 것. 실제, 심부전 과거력을 가진 환자들의 임상참여율을 놓고 다파글리플로진의 경우 10.0%(DECLARE-TIMI 58 연구), 엠파글리플로진 10.1%(EMPA-REG OUTCOME 연구), 카나글리플로진 14.4%(CANVAS 연구)인데 반해 이번 VERTIS-CV 연구에는 23.7%의 심부전 환자들이 등록되면서 최대치를 기록한 것이다. 그 결과는 어땠을까. 위약 대비 비열등성 검증을 위한 주요 심혈관사건(MACE) 비교(일차 평가지표)에서는 안전성을 검증받은 동시에, 우월성 검증을 위한 이차 평가지표 분석의 경우엔 심부전 입원 위험을 30%까지 감소시키며 우월한 개선혜택에 방점을 찍었다. 이차 평가지표인 인심혈관 사망 또는 심부전으로 인한 입원 지표의 경우엔 통계적으로 유의한 개선효과까지는 확인하지 못했으나, SGLT-2 억제제 계열약들에서 공통적으로 제시되는 심부전 개선 및 신장 보호효과 만큼은 일관된 흐름을 재확인시켜줬다는 평가다. 이슈1. 심부전 23.7% 참여 관련 CVOT 연구 중 최대 "혜택 돋보여" 하버드의대 심혈관센터 크리스토퍼 캐논(Christopher Cannon) 박사. 세부 데이터를 살펴보면, 이중맹검방식으로 진행된 이번 위약대조군임상은 평균 3.5년간의 추적관찰이 진행됐다. 전향적 분석 연구(ITT)에는 총 8246명의 제2형 당뇨병과 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD)을 동반한 환자들이 임상에 100% 등록됐다. 이들을 위약군(2747명)과 에르투글리플로진5mg 투약군(2752명), 에르투글리플로진15mg 투약군(2747명)으로 각각 구분해 효과와 안전성을 평가했다. 연구시작시 임상 등록환자들은 연령대가 64.4세로 남성 환자의 비율이 70.3%로 높았다. 인종과 관련해서는 백인(87.8%)이 가장 많았고 뒤이어 아시아인이 6.1%로 많은 분포를 보였다. 특징적으로 이들은 제2형 당뇨병에 더해 심혈관질환 과거력을 다양하게 동반하고 있었다. 에르투글리플로진 투약군의 경우 관상동맥질환(CAD) 75.4%를 비롯한 심근경색 47.7%, 관상동맥재개통술(coronary revascularization) 57.8%, 심부전 23.4%, 말초동맥질환(PAD) 18.7%, 뇌혈관질환 23.2%, 뇌졸중 21.5% 등을 차지했던 것. 결과적으로, 심혈관질환 고위험군에서 에르투글리플로진이 가진 심혈관 이차예방효과를 파악하는데 초점을 잡은 것으로 풀이된다. 일단 앞선 결과와 마찬가지로 에르투글리플로진의 혈당강하(당화혈색소 개선) 및 체중과 수축기혈압 감소효과에는 일관된 혜택을 보고했다. 관건은, VERTIS-CV 연구가 집중한 심혈관 혜택과 신장 보호효과. 그 결과, 일차 평가지표였던 심혈관 사망 및 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중 등 주요심혈관사건(MACE) 발생률의 비열등성 평가는 위약과 유사한 것으로 나오면서 목표 달성에 성공했다(HR 0.97). 텍사스대 남서부메디칼센터 다랜 맥과이어(Darren K. McGuire) 박사. 우월성 검증을 위한 이차 평가지표였던 심혈관 사망 또는 심부전으로 인한 입원 지표의 경우엔 에르투글리플로진 투약군에서 8.1%로 위약군 9.1% 대비 위험도가 12% 낮았지만 통계적으로 유의한 수준에는 들지 못했다. 관전 포인트는 심부전 입원 지표를 단독으로 비교한 부분이었다. 여기서 에르투글리플로진 투약군은 심부전 입원이 2.5%로 위약군 3.6%에 비해 위험도를 30% 감소시키며 통계적으로도 두드러지는 개선효과를 제시한 것이다. 이 밖에 신장관련 사망 및 투석/이식 또는 혈청 크레아티닌이 두배가 되는 경우 등 신장 복합 평가지표도 에르투글리플로진 투약군에서 위약 대비 위험도를 19% 줄였으나 통계적 유의성으로 이어지지 못하면서 경향성을 확인하는 것으로 만족해야 했다(P=0.08) 전체 임상 중 'Cardiovascular and Renal Outcome' 파트의 발표를 맡은 하버드의대 심혈관센터 크리스토퍼 캐논(Christopher Cannon) 박사는 "일단 제2형 당뇨병과 죽상경화성 심혈관질환을 동반한 환자에서 에르투글리플로진을 병용 사용하는 이차예방 전략은 MACE 개선에 비열등성을 확인했다"면서 "주요 이차평가변수였던 심혈관 사망 또는 심부전 입원에는 유의한 차이를 나타내지 않았지만, 단독지표인 심부전 입원 위험의 경우엔 30%까지 줄이며 개선혜택을 입증했다”고 강조했다. 이슈2. SGLT2 계열효과 마무리 투수, 에르투글리플로진 가능할까? 에르투글리플로진의 안전성과 관련해서는 치료를 중단할 정도의 이상반응이 발생한 경우가 에르투글리플로진5mg 투약군 7.5%, 에르투글리플로진15mg 투약군 7.3%, 위약군 6.8%로 유의한 차이를 보이지는 않았다. 오히려 중증 이상반응 발생은 에르투글리플로진 투약군에서 각각 34.9%와 34.1%로 위약군 36.1%보다 낮게 나왔다. 다만, 특정 이상반응으로 계열약들에서 언급된 요로감염이 에르투글리플로진5mg 및 15mg 투약군에서 각각 12.2%와 12.0%로 위약군 10.2% 대비 높았으며 생식기 진균감염(genital mycotic infection)이 남성과 여성 모두에서 다소 높은 빈도로 보고됐다. 토론토의대 데이비드 체르니(David Cherney) 교수. 에르투글리플로진의 안전성과 함께 전체 계열약의 심혈관 메타분석을 업데이트한 텍사스대 남서부메디칼센터 다랜 맥과이어(Darren K. McGuire) 박사는 "전체 분석결과 에르투글리플로진의 안전성과 내약성은 여타 동일 SGLT-2 억제제 계열약물과 일관된 경향성을 보였다"고 평가했다. 이어 "해당 계열약들은 기본 혈당강하효과에 더해 심혈관 및 신장 보호효과를 두고서도 상당히 긍정적인 스팩트럼을 보여준다"며 "최근 내분비 및 심장학계에서도 죽상경화성 심혈관질환과 심부전, 만성신장질환 동반 환자에서 SGLT-2 억제제 옵션을 우선 권고하는 분위기도 주목할만한 변화"라고 설명했다. 이와 관련해 최신 메타분석 업데이트에서는 이날 학회에 발표된 VERTIS-CV 연구를 추가해, 엠파글리플로진의 'EMPA-REG OUTCOME 연구'와 다파글리플로진의 'DECLARE-TIMI 58 연구' 카나글리플로진 'CANVAS 연구' 및 'CREDENCE 연구' 등 총 6편의 계열약들에 심혈관 결과를 종합적으로 평가했다. 일단 SGLT-2 억제제 계열 CVOT 임상들 가운데 에르투글리플로진 연구에 등록된 환자들은, 심혈관질환을 동반한 경우가 100%로 카나글리플로진 65.6%, 다파글리플로진 40.6%에 비해 가장 높았다는 점이다. 맥과이어 교수는 발표를 통해 "SGLT-2 억제제 계열약에서 보여지는 심혈관 및 신장 보호효과는 이번 VERTIS-CV 연구를 통해 일관된 경향성을 재확인했다"며 "특히 심부전 위험과 신장질환 진행을 감소시키는 혜택은 계열약을 관통하는 커다란 키워드"라고 분석했다. 두 시간 가량 진행된 논의에서 최종 결론을 전한 토론토의대 데이비드 체르니(David Cherney) 교수는 "VERTIS-CV 연구에서도 동일 계열약들과 마찬가지로 심혈관 및 신장 개선효과에 일관된 혜택을 보여주고 있다"면서 "특히 심부전 입원 위험을 줄이는 효과가 두드러졌기 때문에 추후 계열약들의 심부전 개선 혜택을 주목해볼 필요가 있고, 안전성에서도 특별한 이슈가 없었다는 것은 시사하는 바가 크다"고 정리했다. 한편 현재 경구용 혈당강하제 시장에서 SGLT-2 억제제를 주목하는 이유는 간단하다. 2010년 심장병 안전성 문제로 시장 퇴출 파장을 일으킨 TZD 계열약 '아반디아(-글리타존)' 사태를 통해 처방권에 진입하는 모든 혈당강하제들에 심혈관 안전성 평가자료가 요구됐는데, 신규 경구제인 SGLT-2 억제제에서는 이러한 안전성을 넘어 심혈관 사망 및 심부전 입원 위험 개선, 신장 보호효과 등에 두드러지는 혜택이 확인되면서 국내외 진료지침 변화를 주도하는 상황이다(Can J Diabetes. 2020 Feb;44[1]:61-7).

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