"심혈관계 질환자의 사망률 감소 효과를 입증한 치료제 자체가 드물다."

EMPA-REG OUTCOME 연구의 심혈관 파트 저자로 참여한 미국 시더스 시나이병원 순환기내과 산자이 카울(Sanjay Kaul) 교수가 메디칼타임즈와 만난 자리에서 엠파글리플로진의 차별점을 이같이 설명했다.

카울 교수는 "지금까지 사망률 감소 효과를 입증한 치료제로는 아스피린, 스타틴, 베타차단제 정도를 생각해볼 수 있는데 EMPA-REG OUTCOME 임상에 등록된 환자들은 이러한 치료제들을 이미 복용하고 있는 상태였다"고 강조했다.

다시 말해 환자들이 해당 약들로부터 일정 부분 사망률 감소 혜택을 얻고 있었음에도 불구 엠파글리플로진이 심혈관계 사망 위험을 38% 더 추가적으로 감소시켰기 때문에 상당히 중요성을 갖는다는 결론이다.

그런 의미에서 계열내 성분에서도 최고로 꼽을 수 있다는 평가다.

카울 교수는 "엠파글리플로진은 사망률 감소 효과를 입증한 유일한 SGLT-2 억제제다. 카나글리플로진이나 다파글리플로진은 사망률 감소 효과를 입증하지는 못했다"며 "따라서 당뇨병 환자들을 관리함에 있어 사망률을 감소시키는 것이 가장 중요한 치료 목표라고 한다면, 그 혜택을 보여줄 수 있는 치료제는 엠파글리플로진이 유일하다고 할 수 있다"고 밝혔다.

최근 당뇨병 치료 전략의 초점은 과거 혈당관리에서 심혈관계 합병증 예방으로 변화하고 있다. 심혈관 합병증 예방에 집중하면서 심혈관계 혜택을 입증한 치료제, 혜택 위험비 프로파일이 검증된 치료 옵션들을 사용할 것을 권고하는 것이다.

카울 교수는 "전환은 매우 바람직한 일"이라고 강조했다. 그는 "실제 당뇨병 환자의 이환율, 사망률에 가장 큰 영향을 미치는 것이 심혈관계 질환일 뿐 아니라, 당뇨병 환자의 약 2/3는 심혈관계 합병증으로 인해 사망하는 것으로 이미 널리 알려져 있기 때문"이라고 덧붙였다.

이와 관련 작년 11월, 미국심장학회(ACC)는 전문가 합의 의사결정 지침(Expert Consensus Decision Pathway)을 통해 심혈관계 질환을 동반한 성인 제2형 당뇨병 환자의 심혈관계 사망 위험 감소 혜택에 있어 선호옵션으로 SGLT-2 억제제 계열을 추천했다. 특히 계열약 가운데 엠파글리플로진을 우선 지목한 것.

이러한 배경에 대해 카울 교수는 "전문가 합의문을 발표할 당시에는 미국FDA에서 '카나글리플로진'의 주요심혈관사건(MACE) 감소 효과에 대한 적응증을 승인하기 이전이었고, '다파글리플로진'의 DECLARE-TIMI 58 임상연구 결과 역시 발표되지 않았던 때였다"고 배경을 전했다.

이어 "합의문 발표 직후인 2018년 10월 31일, 카나글리플로진의 MACE 감소효과에 대한 적응증을 승인하기는 했지만 그동안 축적된 데이터들을 기반으로 했을 때 의료진들이 엠파글리플로진을 더욱 선호할 여지가 충분하다고 생각한다"며 "엠파글리플로진의 혜택 위험비(benefit-risk profile)는 카나글리플로진 대비 훨씬 우세할 뿐만 아니라 엠파글리플로진만이 유일하게 사망률 감소 효과를 입증했기 때문"이라고 설명했다.

"같은 계열약 내에서도 다르다"…DECLARE-TIMI 사후분석 한계

국내 상황도 다르지 않다. 올해 4월 열린 춘계 심혈관 통합 학술대회 현장에서는 순환기내과 전문의들이 모여 지난해 11월 발표된 다파글리플로진의 DECLARE-TIMI 58 임상연구와 엠파글리플로진의 EMPA-REG OUTCOME 임상 결과를 비교하는 세션을 진행했다.

당시 연자들은 DECLARE-TIMI 58 임상의 주요 평가변수가 연구 도중에 변경되었을 뿐 아니라, 다파글리플로진이 MACE 감소 효과에 있어 통계적 유의성을 달성하지 못했고 심혈관계 사망 또는 심부전에 의한 입원율 감소 효과 역시 엠파글리플로진에 비해 작다는 한계를 갖고 있다고 비판했다.

카울 교수는 "우선 임상연구 별로 디자인, 평가변수 등에 차이가 있기 때문에 그 결과를 직접 비교한다는 것은 매우 어려울 뿐 아니라 경우에 따라 적절하지 않다는 전제가 필요하다"며 "치료제간 심혈관계 혜택을 직접 비교하기 위해서는 결국 직접비교 임상 결과가 필요하다"고 전제했다.

결과적으로 심혈관계 일차예방과 이차예방 효과를 각기 살펴본 임상결과였기 때문에 그렇다.

카울 교수는 "EMPA-REG OUTCOME 임상의 경우 모든 피험자가 심혈관계 질환을 동반하고 있었지만, DECLARE-TIMI 58 임상연구의 경우 전체 환자의 약 40% 정도가 심혈관계 질환을 동반한 환자였다"고 설명했다.

그러면서 "DECLARE-TIMI 58 임상연구는 처음에는 MACE 감소 효과만을 1차 평가변수로 설정 했었지만, EMPA-REG OUTCOME 임상, CANVAS 임상 등의 결과들을 관찰하면서 SGLT-2 억제제가 심부전에도 긍정적인 영향을 미칠 수 있다는 것을 확인한 후, 맹검을 해제하기 전 심혈관계 사망 또는 심부전에 의한 입원율 감소 효과를 연구의 공동 1차 평가변수로 추가했다"고 밝혔다.

그 결과, MACE 감소효과를 입증하는 것에는 실패한 것으로 나타났고 심혈관계 사망 또는 심부전에 의한 입원율 감소 효과는 통계적 유의성을 달성한 것으로 나타났다. 하지만 이러한 결과는 다파글리플로진이 심혈관계 사망을 크게 감소시켰기 때문이라기 보다는 심부전에 의한 입원율 더 크게 감소시켰기 때문으로 의견을 달았다.

카울 교수는 "DECLARE-TIMI 58 임상연구에서 심혈관계 질환을 동반했던 약 40%의 환자들만을 대상으로 다파글리플로진의 MACE 감소 효과를 분석해봤지만 여기서도 감소 효과는 나타나지 않았다"며 "다파글리플로진이 MACE 감소 효과를 입증한 환자군은 최근 2년 이내에 심근경색 병력을 가지고 있는 고위험군 환자군이 유일했다"고 지적했다.

이어 "이 역시 사후분석(post-analysis)이었기 때문에 추가적인 가설을 세우는 데는 도움이 될지언정 실질적으로 치료제의 효과에 대해 주장하거나, 관련 허가를 획득하는 데는 무리가 있다"며 "심박출 계수 감소 심부전(HFrEF) 환자들에 있어 다파글리플로진이 심혈관계 사망률을 다소 감소시킨다는 데이터가 확인되기는 했지만 이 또한 사후분석에 불과했다"고 평가했다.

심혈관계 예방 입증 SGLT-2 억제제 "우선순위 차이" 시장점유율도 변화

국내에서는 5월 대한당뇨병학회(Korea Diabetes Association)가 국내 당뇨병 치료 가이드라인을 개정 발표했다.

가이드라인은 심혈관계 질환을 동반한 환자에서 심혈관계 예방 효과가 입증된 SGLT-2 억제제를 처방할 것을 권고하고 있지만, 특정 약제를 명시하여 권고하고 있지는 않았다. 심혈관계 질환을 비롯한 심부전, 만성신부전이 동반한 환자에서다.

카울 교수는 "대한당뇨병학회가 이번 가이드라인을 통해 특정 약제를 언급하는 대신 '심혈관계 예방 효과가 입증된 SGLT-2 억제제'를 권고한 것은 합리적인 접근이라고 본다"며 "카나글리플로진은 한국에 출시되지 않았고, 다파글리플로진의 DECLARE-TIMI 58 임상연구에 대한 FDA의 판단 역시 아직 내려지지 않았기 때문"이라고 말했다.

그럼에도 "의료진들은 심혈관계 예방 효과가 입증된 치료제가 어떤 치료제인지 쉽게 판단할 수 있을 것으로 생각한다"고 전했다.

카울 교수는 "엠파글리플로진에 가장 적합한 환자는 상대적으로 긴 당뇨병 유병기간으로 인한 죽상경화성 심혈관계 질환을 앓고 있는 환자들 또는 심부전 위험이 높은 환자들"이 우선 권고 대상으로 꼽았다.

실제 미국시장의 경우 학회 가이드라인의 권고사항이나 허가사항에 따라, 약제를 처방할 때 고려하는 우선순위나 선호도에 차이를 보인다.

우선, 미국당뇨병학회(ADA)의 2019 당뇨병 가이드라인에서는 엠파글리플로진과 카나글리플로진만이 강조되고 있다. 다파글리플로진의 DECLARE-TIMI 58 임상연구 결과에 대한 FDA의 판단이 나오지 않았기 때문.

특히 환자가 절단 경험이 있거나 말초동맥질환, 허혈 위험 등 하지절단의 위험요인을 보유하고 있을 경우엔 엠파글리플로진으로 우선 치료를 시작한다.

카울 교수는 "카나글리플로진은 하지절단 위험 외에도 주의해야 하는 이상반응들이 더 있다"며 "골절 위험 역시 증가시키기 때문에 골다공증 환자 등 골절의 위험이 높은 환자들에게도 처방하지 않는다"고 지적했다.

그는 "지난 1~2년 사이 미국 시장에서 카나글리플로진의 시장점유율은 약 20~25% 이상 하락한 반면, 엠파글리플로진은 신규 처방을 기준으로 SGLT-2 억제제 시장을 완전히 장악하고 있다"며 "다파글리플로진, 카나글리플로진에 비해 후발주자였다는 점을 감안하면 매우 인상적인 부분"이라고 덧붙였다.

한편 최근엔 SGLT-2 억제제를 심부전 치료제로 볼 수 있을지에 학계 연구와 논의가 활발히 진행되고 있다.

심부전 치료 영역에서 최근 20년 동안 출시된 신약은 '사쿠비트릴(제품명 엔트레스토)'이 유일한 상황. 이 역시도 심박출 계수 감소 심부전 환자에게만 승인이 된 상태다. 현재 엠파글리플로진은 EMPEROR, EMPERIAL 주요 임상을 진행하며 심부전 적응증 영역을 따로 평가하고 있다.

카울 교수는 "지금까지 치료제 개발이 매우 어려웠던 심박출 계수 보존 심부전(HFpEF) 환자에게도 사용할 수 있는 최초의 치료제가 등장한다면 상당히 고무적일 것"으로 기대했다.

이어 "SGLT-2 억제제가 혈당을 떨어뜨려주는 효과도 가지고 있는 심부전 치료제였다는 것이 훗날 밝혀진다면 상당히 재미있는 아이러니가 될 것"이라고 정리했다.

끝으로 "현재까지 SGLT-2 억제제가 임상연구에서 공통적으로 보여준 효과는 심부전, 또는 신기능 저하 환자에 대한 혜택이다. 현재 이들 환자들을 대상으로 하는 임상연구가 진행 중인 만큼, 긍정적인 결과가 확인된다면 심부전, 또는 신기능 저하 환자에 대한 적응증 역시 승인될 것"이라고 본다.