만성 B형간염 관리전략을 놓고 항바이러스제의 적기, 지속 치료의 중요성이 다시금 강조되고 있다.

한국과 홍콩, 글로벌 국가 코호트연구에서도 보여지듯이 B형간염이 간암 발생에 주요 위험인자인 만큼, 항바이러스요법을 통한 간암 발생을 뚜렷하게 줄일 수 있기 때문이다.

치료를 받지 않을 경우 매년 간암 발병 확률은 3% 정도 수준이지만, 치료로 이어질 경우 1%대로 떨어지면서 분명한 혜택을 가진다는게 핵심이다.

올해 부산 벡스코에서 열린 대한간학회 'The Liver Week 2019' 정기학술회에서는, 만성 B형간염 환자의 관리전략을 놓고 간질환 분야 주목받는 젊은 연구자들인 홍콩의대 월터 세토(Wai Kay Walter Seto) 임상 부교수와 부천성모병원 소화기내과 이승원 교수를 만나 최신 임상 견해를 들었다.

현재 대다수 만성 B형간염 환자들은 진료 가이드라인에 1차 치료제로 권고하는 '비리어드(테포포비르)'와 '바라크루드(엔테카비르)'를 장기 복용하고 있는 상황. 치료 목표가 항바이러스제를 사용해 HBV DNA의 활동을 억제하고, 표면항원(HBsAg)의 혈청전환(seroconversion)을 유도하는데 맞춰져 있다.

관전 포인트는 작년과 올해초 한국과 홍콩에서 각각 발표된 B형간염 치료제 별 간암 발생률 국가 코호트 분석 결과였다.

이승원 교수는 "국내에서는 두 건이 발표되었고 세 번째 논문은 수정(revision) 중이다. 하나는 간암 발생률이 테노포비르에서 더 낮게 나왔으며, 다른 하나에서는 같다고 나왔다"며 "두 연구에서 사망률은 모두 차이 없었다"고 설명했다.

이어 "앞선 연구들과 개인적으로 진행 중인 연구가 조금 다른 부분은, 간 관련 사망(liver related mortality)을 중점적으로 본 것"이라며 "앞서 나온 두 연구는 모든 원인에 의한 사망(all-cause mortality)을 본 것인데 간 관련 사망은 테노포비르가 더 좋게 나왔다"고 덧붙였다.

세부 분석을 보면, 복약순응도가 높은 환자군에서는 똑같았으나 복약순응도를 제외하고는 전반적으로 테노포비르가 간 관련 사망이 더 좋았다는 평가였다.

모든 원인에 의한 사망과 간 관련 사망을 따로 평가한 이유에 대해서 이 교수는 "모든 원인에 의한 사망을 보니까 간암으로 인한 사망이 약 40~50%, 간 관련 사망이 25~30%였고 나머지는 기타 원인이었다"고 밝혔다.

그러면서 "약제 간 비교에서 간암이 40~50%으로 거의 비슷하게 나왔다면 다른 30%에서 차이가 있는 지가 관건일 것"이라며 "관련 연구가 금년 가을 내로 발표될 것으로 기대하고 있다"고 전했다.

세토 교수는 홍콩의 '빅 데이터'를 기반으로 한 해당 코호트 결과를 이렇게 평가했다.

그는 "한국과 홍콩 둘 다 빅 데이터 연구인데, 빅 데이터 연구는 흔하지 않은 결과(uncommon outcome)와 다양한 정보를 확인해볼 수 있기 때문에 중요하다"며 "그러나 빅 데이터는 분석 및 해석 과정에서 주의할 점이 있다. 교란 변수(confounding factor)가 발생해 결과에 영향을 줄 가능성이 있기 때문"이라고 강조했다.

이어 "앞서 언급된 복약순응도도 교란 변수 중 하나이며 기존에 환자가 갖고 있는 간암 관련 위험요인, 즉 가족력, 당뇨병, 비만 등이 교란 변수가 될 수 있다"면서 "따라서 빅 데이터 연구는 약물 대 약물 비교에는 적합하지 않다는 것이 개인적 견해"라고 의견을 냈다.

세토 교수는 "약물 대 약물 비교에 효율적인 연구는 RCT(Randomized controlled trial) 라고 생각하지만 현실적으로 대규모 RCT를 간암 발병률을 보기 위해 진행 하는 것은 불가능하다고 보고 있다"며 "결국 이 연구를 통해 치료제의 우수성을 가리기 보다는 치료를 제대로 받으면 간암 발병 확률이 떨어진다는 메시지를 강조하는 것이 더 유의미하다"고 밝혔다.

2030 간염 바이러스 박멸 전략 "B형간염 치료제 안전성 중요"

B형간염은 C형간염과 다르게 진행된 임상연구들이나 치료 및 환자 관리전략에 다양한 데이터를 쌓고 있다.

이승원 교수는 "C형간염은 완치제가 나와서 치료제 가격이 문제일 뿐이다. 현재 WHO에서는 2030년까지 C형간염을 박멸하려고 하고 있다. 때문에 이제 B형간염에 대한 관심이 시작된 것 같다"고 설명했다.

그러면서 "B형간염이 정말 완치가 되려면 HBV DNA가 숙주 유전자에 결합되는 것까지 해결해야 하는데, 여기엔 시간이 오래 필요할 것"이라며 "기능적 완치(functional cure)도 굉장히 어렵다. 결국 치료제를 오래 복용하고 있는 환자들에서는 치료제 안전성이 중요하다"고 강조했다.

특히 나이가 들어갈수록 신장이 망가지는 사람이 많고 동반질환 즉, 당뇨, 혈압, 비만, 고지혈증 등을 가진 환자가 많아지고 있기 때문이다. 치료제의 효과는 확립됐으니 안전성에 초점을 맞춰야 한다는 의견이었다.

세토 교수는 "WHO가 B형, C형간염 박멸에 야심찬 목표를 발표했는데 굉장히 중요한 몇 가지 고려사항이 있다"며 "우선 박멸을 위해서는 진단이 잘 되어야 한다. 박멸 단계를 위해서는 진단율이 90% 이상 되어야 하고 진단된 환자 중에서 치료가 필요하다고 판명된 환자의 최소 80%가 치료를 받아야 한다"고 말했다

따라서 "진단율에 주목할 필요가 있는데, 현재 전세계적으로 봤을 때 아직 진단율이 높지 않다"며 "많은 국가에서 진단율이 50%가 채 되지 않는다. 좋은 효능이 있는 치료제가 있고, 안전성이 개선된 상태에서 해야할 것은 환자를 찾는 것"이라고 덧붙였다.

그는 "환자가 간염에서 간암, 간경화로 진행 되지 않도록 그 전 단계에 개입해서 투입이 되어야 한다"며 "이것을 지칭하는 용어가 'LINKAGE TO CARE'로, 환자 발견해서 적절한 치료를 받을 수 있도록 연계해야 한다는 뜻"이라고 밝혔다.

현재 국내 B형간염 국내 유병율의 경우 과거에 비해 큰 폭으로 떨어졌다. 환자 관리 프로그램이 진행되면서 30년전 여성 8%, 남성 10%인 유병률은 2~3% 정도로 낮아진 것.

이승원 교수는 "그러나 유병률은 3%에서 떨어지지 않고 항바이러스제로 인해서 환자들의 평균 수명이 늘어나면서, 유병률이 더 줄어들지는 않는다"며 "간경변증으로 인한 사망률이 굉장히 줄었고, 간암으로 인한 사망은 안 줄어드는 것처럼 보이는데 이는 항바이러스제 발전으로 환자들이 예전보다 오래 살기 때문"이라고 설명했다.

B형간염 치료 환경 개선에 대한 개인적인 의견도 나왔다.

세토 교수는 "기존 치료환자 대상으로 복약순응도 관련 지속적인 상담이 필요하다. 현재 B형간염 치료제는 하루에 한 알만 복용하면 되지만, 평생 복용해야 하기 때문에 장기적으로 순응도를 관리해주는 것이 중요하다"며 "또한 B형간염 환자 중 노인 비중이 계속 늘어날 것이기 때문에 구세대 약물로 치료를 받았던 환자들에 대해서 골밀도 및 신장 기능을 확인하는 것이 중요하다"고 밝혔다.

다음은 일문일답.

Q. B형간염 지속치료에 논의가 진행됐다. 개인적인 견해는?

세토 교수-경구용 항바이러스 제제를 복용하고 있다면 장기 치료를 해야 한다고 본다. 그러나 HBsAg(B형간염 표면항원) 수치가 떨어지는 경우 예외적으로 치료 중단을 고려할 수 있다고 본다. HBsAg 수치가 떨어지는 환자의 경우 간 관련 아웃컴이 전반적으로 개선되는 양상을 보인다. 이런 상황이 지속되고 재발이 거의 발생하지 않는 경우 치료 중단을 고려할 수 있겠으나, 그 전에 고려해야 하는 여러가지 요인들이 있다.

첫 번째로 경구용 항바이러스제 치료 환자 중 대다수는 치료 중단을 고려할 정도의 표면항원 수치 기준(endpoint)에 도달하지 못한다. 도달한다 할지라도 합병증이 있거나, 간경화, 간암이 발생한 경우는 의사와 상의하여 치료를 지속하는 편이 좋을 수 있다.

이승원 교수-전적으로 동의한다. 표면항원 소실(HBsAg loss)일때만 치료중단 고려 가능하다. 홍콩 데이터인데, 표면항원 소실 후 HBV DNA 억제가 유지되는 환자에서 간암이 적게 생긴다는 내용의 저널이 작년에 나왔다. 장기간 효과가 지속될 때는(Durable response) 치료중단 할 수 있다고 생각한다. 그렇지 않은 경우에는 치료 유지하는 편이 낫다.

이번에 개인적으로 발표한 연구에서는, 치료제 자체의 직접적 효과(direct effect)로서 간세포에 직접적으로 염증을 줄여주는 항섬유화(anti-fibrosis) 효과 등이 있을 수 있다. 2012년에 란셋에도 임상적으로 항바이러스제의 항섬유화 효과가 밝혀진 바 있다. 만약 그렇다고 한다면 굳이 치료제를 끊어야 할 필요가 있을까. 치료제를 장기간 사용하려면 효과와 내성, 비용, 그리고 안전성까지 충족해야 한다. 현재 B형간염 치료제는 저렴하고, 내성 제로에 가깝고 안전하기 때문에 환자들이 안 쓸 이유가 없다.

그래서 표면항원 소실이 아닌 이상, 진료하는 환자들에게는 계속 쓰는 편이다. 또한 간경변증이 있는데 표면항원 소실(HBsAg loss)된 환자분들과는 충분히 상의한다. 이 분들에서는 다시 HBV DNA가 검출될 가능성이 있다. 실제 임상에서 치료 중단이 가능한 경우는 1% 정도이며, 거의 모든 환자가 치료를 지속해야 한다.

Q. 과거 항바이러스제에서는 내성 문제가 많았다. 최근 테노포비르 연구에서도 내성이 발견됐는데.

이승원 교수-이번에 내성 발견된 환자들은, 테노포비르 초치료 환자가 아니다. 예전부터 다른 약제를 사용한 환자들이었다. 높은 유전자 장벽을 가진 약제로 치료를 시작하는 분들에서는 내성 발현이 없을 것이라고 생각한다. 지금 임상 현장에서 테노포비르 사용한지 8~9년 되었는데, 내성 발생은 손에 꼽는다. 치료제 내성 문제에 있어서 걱정할 것은 거의 없다고 본다.

Q. 테노포비르(TDF)는 신장 안전성과 골밀도 때문에 용량을 줄여 TAF로 만들었다. 스위칭 결과는 어떤가.

세토 교수-물론 TDF도 바이러스 조절이 잘 되는 좋은 약물이다. 그러나 TDF는 알다시피 뼈, 신장 관련 이상반응이 있기 때문에, 장기적으로 약물을 복용하고 기대수명이 높아지는 상황을 고려해야 한다.

노인성 질환 치료제는 장기적인 안전성이 굉장히 중요하다. 그래서 신장과 뼈 관련 부작용을 줄일 수 있는 약제가 있다는 것은 환자들에게 좋은 소식이다. 최근 연구에서는 TDF 복용으로, 신장 및 뼈 이상반응을 경험한 환자가 TAF로 스위칭했을 때, TDF로 인해 낮아진 신장 및 골 관련 수치가 다시 회복되는 양상을 보이는 것으로 나타났다.

이승원 교수-우리나라의 경우, TAF 사용이 제한되는 환자군은 비대상성 간경변증, 간암, 그리고 투석 환자들이다. 비대상성 간경변증 환자 관련해서는 올해 데이터가 발표될 예정이어서 결과를 기다려도 늦지 않을 것 같다. 간암의 경우, TAF를 쓰다가 생긴 경우 TAF를 계속 쓰도록 허용하고 있는데 이보다는 기저질환에 맞춰서 허가를 해주어야 한다고 생각한다.

투석 환자 같은 경우에는 다른 나라에선 사용하고 있는데 우리나라는 아직 안 된다. 이런 부분에서는 글로벌 트렌드에 맞춰 나가야 한다. TDF와 TAF는 같은 약이고 TAF는 안전성이 확보되었는데도 기준을 너무 엄격히 할 필요는 없다고 생각한다.

Q. 현재 TAF로 스위칭할 수 있는 대상 환자 비율이 어느정도 되는가?

이승원 교수-보험기준인 사구체여과율(eGFR) 60 이하에 해당하는 환자는 많지 않다. 현재 TDF에서 TAF로 교체 투여가 가능한 비율은 10% 이하로 굉장히 적다고 본다.

세토 교수-홍콩의 경우, 다기간 임상에 참여했기 때문에 홍콩만의 데이터를 뽑기 어려울 수 있다. 리얼월드 데이터가 많지 않은 편이고, 홍콩 보건체계에서도 TAF 급여가 확대된 상황은 아니어서 실제로 TAF 혜택을 받아야 하는 환자가 많음에도 불구하고 TDF에서 TAF로 전환한 환자들은 소수이다. 그러나 전환한 환자들에서 봤을 때 TAF의 바이러스 억제 효과가 굉장히 좋고 신장 및 골밀도도 좋게 나오는 양상을 보이고 있다.

Q. 항바이러스제 분야 추가적인 연구가 필요한 분야가 있다면?

이승원 교수-지금 이슈인 것은, 면역관용기(immune-tolerant) 환자 중 어떤 환자에서 항바이러스제를 써야 하는 가이다. 다른 요인들 중에서 간 내 염증(ALT) 외에 지표가 있는가다. 면역관용 환자에서도 간암이 생기기 때문에, 이런 환자에서, 어떤 환자를 치료를 해야하는가에 대한 것이다. 이 부분에 대해 전향적인 연구가 필요하다고 생각한다.

항바이러스제 관련해서는 제가 개인적으로 연구하고 있기도 한데, 항바이러스제의 간섬유증(fibrosis) 개선 효과, 간경변 개선 효과 등에 흥미를 가지고 있다.

TDF의 경우, 2012년에 임상 시작할 때와 1년 째, 5년 째 조직검사를 통해 확인했더니 간경변이 있었던 환자 중 75%는 두 배 이상 개선됐다. 염증이 개선돼서 그럴 것이다. 치료제의 직접 효과(Direct effect)도 있는지 궁금해서 확인해 봤더니, TDF사용 이후에 성상세포에 추가적인 효과가 있었다.

어떤 임상적인 의미가 있는지는 더 확인해 봐야한다. 최근 유럽 그룹에서 테노포비르가 조금 더 우세하다는 연구가 있었는데, 정말 엄격한 베이스라인을 맞춘 연구는 아니어서 임상적인 의미는 추가적으로 증명이 되어야 한다.