류마티스 관절염을 시작으로 건선성 관절염, 궤양성 대장염, 아토피 피부염, 원형 탈모까지. '경구용 JAK 억제제'들의 적응증 확장과 처방권 경쟁이 가열양상을 보이고 있다.

지난 십수년간 자가면역질환 분야에는 TNF-알파와 인터루킨(IL) 치료제 등을 필두로한 생물학적제제(주사제)들이 패권을 쥐고 있었던 상황. 하지만 최근들어, 경구용 JAK 억제제의 시장 침투와 주사제에서 경구제로의 처방 전환이 급물살을 타면서 처방 주도권 싸움이 치열해진 것이다.

먹는 약이라는 특장점을 앞세운 이들 경구 옵션은, 계열약 최초 선발품목이었던 화이자 '젤잔즈(토파시티닙, tofacitinib)'를 필두로 릴리 '올루미언트(바리시티닙, baricitinib)', 아스텔라스제약의 '스마이랍(페피시티닙, peficitinib)'이 최근 국내 처방권에 연이어 등장했다.

동시에 해외지역에서는 신규 후발품목으로 애브비 '린보크(RINVOQ, 유파다시티닙 upadacitinib)'와 길리어드 '필고티닙(filgotinib)', 화이자가 아토피 피부염 분야만을 따로 뽑아 준비 중인 새 JAK 억제제 'PF-04965842(국소 제형)' 등이 시장 진입을 차례로 대기 중에 있다.

실제로 경구용 JAK 억제제 시장 경쟁은 열기를 이어오면서 처방 성장세도 두드러졌다. 류마티스관절염을 비롯한 건선성 관절염, 궤양성 대장염 등에 처방 범위를 넓히며 작년 글로벌 매출 집계 17억7000만 달러(한화 2조 1,450억원 규모)의 매출을 기록한 것이다.

먼저 2012년 최초 진입한 화이자제약의 젤잔즈는, 적응증 확대 전략과 치료적 지위를 차근히 올려나가면서 글로벌 시장에서 2배 가까운 매출 성장세를 보였다. 이는 처방 초기 신규 환자로만 한정됐던 JAK 억제제의 처방 범위가 확대된 것도 주요한 이유로 풀이된다.

마찬가지로, 국내 역시 젤잔즈 급여 확대 이후 생물학적제제와 동등한 위치에서 처방이 가능해지면서 주사제에 부담을 느끼던 신규 환자들의 유입이 증가하는 등 경구제로의 처방 변화는 두드러졌다.

여기서 적응증 범위 확대를 빼놓을 수 없다. 젤잔즈는 2014년 류마티스 관절염 치료제로 국내 허가 된 이후, 2018년 9월 경구용 JAK 억제제 가운데 처음으로 5mg 용량이 궤양성 대장염 및 건선성 관절염에 적응증을 확대 승인받았다.

이와 관련해, 2010년 이후 굵직한 변화를 보인 미국소화기학회(ACG) 궤양성 대장염 임상진료 지침의 경우도 경구용 JAK 억제제의 유효성에 강력한 힘을 실어줬다. 새롭게 권고된 생물학적제제의 업데이트 목록에는, 지난 십수년간 사용한 '레미케이드(인플릭시맙)' '휴미라(아달리무맙)' 등 TNF 억제제 다수를 비롯한 TNF 알파 억제제 치료에 반응이 없는 환자에서는 항인테그린항체 약물인 '베돌리주맙(제품명 킨텔레스)' 및 JAK 억제제 젤잔즈를 가장 주목할 치료제로 권고한 것이다.

특히, 중등도 이상의 활동성 궤양성 대장염 환자에게는 1차 치료요법 및 이전에 TNF 억제제 치료에 실패한 환자의 치료로 '적극 권고(strong recommendation)'했다는게, JAK 억제제 젤잔즈에게는 또 다른 처방 시장을 마련해놓은 셈이었다.

중앙의대 소화기내과 최창환 교수는 "생물학적제제는 초기 반응이 매우 좋은 약제지만 주사라는 불편한 점이 있고 단백질제제다보니 시간이 지나면 면역성이 있어서 항체가 생기면서 치료 반응이 소실될 수 있다"며 "젤잔즈는 그런 측면에서 경구제라는 점과 이론적으로 치료 반응 소실이 없을 것이란 장점을 고려할 수 있을 것"이라고 평가했다.

궤양성 대장염부터 아토피 및 건선성 관절염까지 "영역 확장 진행 중"

젤잔즈의 맞수로 평가되는 릴리 올루미언트의 행보도 주목해볼 만하다. 젤잔즈에 이어 급여권에 안착하면서, 현재 다양한 적응증 확보에 속도를 내는 분위기다.

젤잔즈와 차별화되는 노선으로, 환자 분포가 많은 아토피 피부염 적응증 시장을 선택한 것. 먹는 류마티스관절염약으로는 젤잔즈에 이은 두 번째 진입 품목으로 평가되지만, 해당 적응증을 놓고는 첫 진입이 주목되는 이유다. 동종 JAK 억제제 계열 후발품목들 대부분이 올루미언트의 뒤를 이어 아토피 후기 임상을 진행 중인 터라, 향후 처방권 경쟁도 불가피하다.

이외 올루미언트는 작년 3월, 중증 원형 탈모증을 적응증으로한 다국가 임상 'BRAVE-AA1 연구'에도 돌입했다. 다국가 2/3상 임상인 해당 연구는 총 725명의 환자 모집을 목표로 서울대병원, 강동경희대병원, 가톨릭대성바오로병원 등 국내 11곳 주요 대학병원에서 임상을 진행하는 상황.

더불어 작년 8월 미국FDA로부터 중등증 이상의 류마티스관절염에 허가를 받고 글로벌 허가작업을 시작한 애브비 린보크와, 올해 1월 국내 출시작업을 마친 한국아스텔라스의 JAK 억제제 스마이랍도 잰걸음을 보이는 품목이다.

스마이랍은 지난달 23일 1일 1회 복용하는 경구제 시장에 출사표를 던지면서, 기존 질병조절 항류마티스제제(DMARDs)에 적절하게 반응하지 않는 환자들에 처방을 넓혀나가겠다는 입장을 밝혔다.

여기서 후속 경구용 JAK 억제제들도 시장 진입이 늦은만큼, 류마티스 분야 외에도 관련 면역질환 처방 확대에도 공을 들이고 있다.

릴리 올루미언트에 이어 화이자도, 아토피 피부염 임상 프로그램을 진행 중에 있다. 다만, 젤잔즈가 아닌, 또 다른 JAK 억제제인 'PF-04965842(국소 제형)'가 미국FDA로부터 혁신치료제 지정을 받고 3상임상에 신속 진입한 것.

이 밖에도 시장 진입을 준비 중인 길리어드 필고티닙과 애브비 린보크도 적응증 확대 임상을 동시에 진행하고 있다. 이미 린보크는 아토피 피부염 3상임상을 공개하며 FDA로부터 혁신치료제 지정을 받았으며, 길리어드의 경우엔 크론병과 궤양성 대장염을 우선 겨냥해 임상프로그램을 가동 중이다.

이미 린보크는 작년 8월 FDA 허기 이후, 최근엔 건선성 관절염과 관련한 두 번째 3상임상인 'SELECT-PsA 1 및 2 연구'를 올해초 발표하며 중등증 이상의 건선성 관절염 환자에서 충분한 가능성을 확인했다. 관건은 대상 환자군이 이전에 생물학적제제 사용 경험이 없던 이들이었다는 점. 이에 경쟁약물로는 젤잔즈나 올루미언트 외에도, 건선성 관절염 인터루킨 치료제 IL-17A 억제제인 '코센틱스(세쿠키누맙)'나 '탈츠(익세키주맙)'와의 경쟁까지 예상되는 것이다.

끊이지 않는 부작용 문제, 후발품목 풀어야할 과제는?

하지만, 이렇듯 다양한 경구용 JAK 억제제들이 시장에 안착하는데엔 분명 넘어야할 과제들도 남아있다. 시장 진입 당시부터 꾸준히 제기돼온, 고용량 제형에서의 폐색전증 문제이다.

실제 이러한 문제로, 작년 7월말 JAK 억제제 선발품목인 젤잔즈 고용량 품목에서는 이같은 부작용 경고문이 내려졌다. 미국 및 유럽 허가당국으로부터 '10mg 용량'의 고용량 제형에서는 폐색전증 등 위험반응 발생이 유의하게 증가한다는 문제점이 지적된 것이다.

대규모 시판후조사(PMS) 결과를 토대로 "젤잔즈와 젤잔즈 서방정(XR) 품목에 폐색전증(pulmonary embolism, 이하 PE)과 사망 위험을 늘린다는 돌출주의 경고문 삽입"을 최종 결정했다. 류마티스 관절염이 아닌, 궤양성 대장염 분야에 10mg 고용량 제형을 하루 두 번씩 먹는 경우 등 서방정 제형도 포함됐다.

이러한 문제점은, 젤잔즈 외에도 올루미언트에서도 비슷하게 지적됐다. 고용량 제형에 혈전 이슈가 불거지며 미국지역의 경우엔 저용량 제형에만 일부 시판허가 결정이 내려진 것이다.

따라서 후속 진입을 준비 중이던 길리어드 필고티닙이나 애브비 린보크의 경우도, 안전성 임상자료 제출에 이목이 쏠렸다. 필고티닙은, 작년 초부터 젤잔즈와 올루미언트를 잇는 후발품목으로 가장 빠른 허가를 받을 것으로 주목받았지만, 안전성 자료 제출이 늦어지면서 승인신청 계획에도 차질이 불가피했다.

이후 작년에 나온 장기간 분석 결과에서는 일단 중증 감염증이나 색전증 등 계열약 일부에서 불거졌던 이상신호는 포착되지 않았다. 안전성 관련 자료에는 3상임상인 FINCH 1, 2, 3 세 건의 24주차 임상 결과와 DARWIN 3(2b상 임상) 자료가 대거 포함되면서 글로벌 허가작업도 속도를 낼 것으로 전망된다.

한편 애브브의 린보크는 이달 중순 건선성 관절염에 후기임상 결과를 공개했다. 현재 진행 중인 3상임상인 'Select-PsA 2 연구'의 12주차 분석 결과, 리보크를 투약한 환자들에서는 위약 대비 관절 통증 및 부종을 개선하는 효과를 확인한 것. 여기엔 옷을 입거나 식사를 하는 등 일상 신체기능 개선효과도 두드러졌다.

안전성과 관련해서는 치료 16주차까지 폐색전증 등 새로운 이상반응 보고는 없었으며, 회사측은 건선성 관절염 적응증으로 허가신청을 진행할 계획임을 밝혔다.