기존 약물을 코로나19 치료제로 사용하는 '약물재창출'과 관련해 아직까지 뚜렷한 효과를 입증하기 어렵다는 연구 결과가 나왔다.

사스와 메르스 때에도 다양한 임상이 실패했을 뿐 아니라, 가능성을 제시한 다양한 연구들이 임상 설계 및 해석에 오류 가능성을 내포하는 등 기존 약물의 새 가능성 발견을 기대하는 것은 아직 섣부르다는 지적이다.

미국 텍사스대학교 제임스 샌더스 박사 등이 진행한 코로나19 치료 약물 임상 메타분석이 국제학술지 JAMA에 13일 게재됐다(doi : 10.1001 / jama.2020.6019).

현재 코로나19를 직접 치료하는 기전의 치료제는 없다. 후보물질 선정부터 임상 과정을 거쳐 실제 상용화까지는 수 년이 걸리는 만큼 제약사들은 기존 약물을 코로나19 치료제로 활용하는 '약물재창출'로 접근하는 상황이다.

연구진은 바이러스 증식 억제 기전의 항바이러스제를 포함해 말라리아 치료제 클로로퀸, 면역요법, 스테로이드 보조요법 등을 대상으로 pubmed에 등록된 3월 25일까지의 1300여편의 임상 결과를 메타분석했다.

▲클로로퀸 및 하이드록시 클로로퀸

클로로퀸과 하이드록시 클로로퀸은 말라리아 예방 및 치료, 전신 홍반성 루푸스(SLE) 및 류마티스 관절염(RA) 등 만성 염증성 질환의 치료제로 70년간 사용된 약물이다.

클로로퀸은 호스트 수용체의 당화 방지, 단백질 분해 과정을 통해 세포 내로 바이러스의 진입을 차단하는 것으로 알려졌다. 또 면역반응인 사이토카인 생성의 약화 및 숙주 세포에서 자가 포식, 리소좀 활성의 억제를 통해 면역 조절 효과를 갖는다.

클로로퀸은 실험실 연구(in vitro)에서 바이러스의 최대 유효 농도를 절반으로 억제하지만 실제 사스와 메르스를 대상으로 한 연구에서는 효능에 대한 믿을만한(high-quality evidence) 증거가 아직 없는 실정이다.

중국은 100건 이상의 코로나19 감염 환자를 대상으로 한 클로로퀸 투약에서 방사선 소견을 개선하고 바이러스 제거율을 높이며 질병 진행을 더디게 하는 등 성공적인 치료 사례를 보고했다(doi:10.5582/bst.2020.01047).

반면 연구진은 "임상 시험 설계 및 결과 데이터는 아직 피어리뷰를 위해 제시되거나 발표되지 않았으므로 주장의 유효성을 검증할 수 없다"고 선을 그었다.

36명의 환자(하이드록시 클로로퀸 그룹 20명, 대조군 16명)을 대상으로 한 프랑스의 연구는 8시간마다 하이드록시 클로로퀸 200mg을 경구 투여, 바이러스 제거율이 향상됐다고 보고한 바 있다(doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949).

비인두 면봉으로 측정한 6일째의 바이러스 제거율은 히드록시 클로로퀸 및 대조군이 각각 70%(14/20) 대 12.5%(2/16)로 나타났다. 또 6명의 환자에서 아지트로 마이신을 하이드록시 클로로퀸에 병용하면 단일 요법(8/14, 57%) 대비 우수한 바이러스 제거율 (6/6, 100 %)을 초래한다고 보고했다.

이와 관련해서도 연구진은 한계가 분명하다고 지적했다.

연구진은 "투약군이 20명, 병용군이 6명에 불과할 정도로 작은 샘플에 그친다"며 "이중 6명은 증상의 악화로 분석에서 제외되는 등 분명한 한계가 있다"고 말했다.

이어 "클로로퀸 단일군과 병용군의 바이러스 부하와 관련해 기저치가 바뀌고 안전성에 대한 보고도 없다"며 "병용군의 심장독성 이슈로 인해 추가 연구없이는 이같은 요법을 지지할 수 없다"고 지적했다.

또 중국에서 30명 환자를 대상으로 5일간 하이드록시 클로로퀸 400mg 투약과 표준치료를 시행하는 임상이 진행됐지만 의미있는 결과로 이어지지 않았다.

클로로퀸 투약+표준치료(인터페론+항바이러스제)군과 표준치료군의 7일째 바이러스 제거율은 각각 86.7% 대 93.3%로 유사하게 나타났다(doi : 10.3785 / j.issn.1008-9292.2020.03.03).

연구진은 "클로로퀸, 하이드로 클로로퀸은 말라리아 환자에서 비교적 내약성이 우수하다고 밝혀졌다"며 "코로나19 치료와 관련해서 아직 중대한 약물 부작용은 보고된 바 없다"고 덧붙였다.

▲칼레트라

중국에서 코로나19 치료 효과를 기대하는 약물 중 절반이 HIV 치료제다. 이는 바이러스 증식을 억제하는 기전이 코로나19에도 작용할 수 있다는 이론에 근거한다.

애브비가 개발한 칼레트라는 로피나비르와 리토나비르 2개 성분을 조합한 항바이러제로 바이러스 복제를 막는 단백질 분해효소 억제제다.

코로나19에 대한 칼레트라의 초기 보고는 대부분 사례 보고서와 소규모의 코호트 연구에 집중돼 직접적인 치료 효과를 확인하기 어렵다는 게 연구진들의 판단.

먼저 중국에서 진행된 199명 환자 대상 칼레트라와 표준 치료준간의 RCT 결과를 보면 7개 카테고리로 구분된 증상 척도 및 퇴원까지 두 그룹 모두 13일이 걸려 유의미한 차이가 없었다. 또 바이러스 제거율도 19.2% 대 25%로 비슷했고, 28일간 사망률도 비슷하게 관찰됐다(doi : 10.1056 / NEJMoa2001282).

연구진은 "칼레트라의 투약 지연이 효과의 비효율성을 어느 정도 설명할지 모른다"며 "12일 이내에 치료를 받은 환자를 대상으로 진행한 하위 분석에서도 칼레트라가 치료 기간을 단축하는지 증거를 찾지 못했다"고 말했다.

이어 "추가 임상이 진행되고 있지만 현재까지 자료들은 칼레트라의 제한된 역할을 시사한다"며 "다른 항바이러스제인 다루나비르와 코비시스타트의 임상이 중국에서 진행되고 있다"고 덧붙였다.

▲리바비린

리바비린 성분은 C형 간염 치료제로 쓰인다. 항바이러스 작용을 하는 합성 뉴클레오시드 제제로서 다양한 DNA와 RNA 바이러스에 작용해 증식을 억제한다.

코로나19 치료제의 후보물질로 거론되고 있지만 시험관실험에서 확인된 활성도 및 바이러스 복제를 억제하기 위해 8시간마다 1.2~2.4g의 고농도 경구 투여가 필요하고 심각한 부작용 위험 면에서 가능성은 제한적이라는 게 연구진의 판단이다.

연구진은 코로나19와 관련한 리바비린의 임상 자료가 부족한 만큼 약물재창출 가능성을 같은 바이러스 뿌리를 가진 사스, 메르스 투약 결과로 추론했다.

연구진은 "코로나19 치료를 위한 흡입용 리바비린의 효용성에 대한 증거가 없으며 흡입 투여가 정맥 투여에 비해 이점도 없다"며 "사스 치료에 사용된 리바비린의 임상에 대한 체계적인 검토 결과, 30개의 연구 중 26개에서 불명확한 결과가 나왔다"고 말했다.

이어 "게다가 4개의 연구는 혈액학적 및 간 독성을 포함한 부작용으로 인한 잠재적 피해 가능성을 나타냈다"며 "메르스 치료에서 리바비린은 인터페론과 함께 병용해도 바이러스 제거에 눈에 띄는 영향은 없었다"고 지적했다.

특히 리바비린은 심각한 용량 의존적 혈액학적 독성을 일으킨다는 점에서 약물재창출 가능성이 낮은 것으로 보고된다.

사스 시험에서 고용량 투약시 환자의 60% 이상이 용혈성 빈혈을 경험했고, 메르스 임상에서도 비슷한 안전성 문제가 나타났다. 리바비린과 인터페론을 함께 투약한 환자의 약 40%는 수혈이 필요한 상태까지 악화됐다. 또 리바비린을 복용한 사스 감염자의 75%가 간수치 상승을 경험했다. 리바비린은 또 기형유발로 임신 중 금기약물이다.

▲오셀타미비르 등 기타 항바이러스제

인플루엔자 치료용으로 승인된 오셀타미비르 역시 약물재창출 가능성이 낮은 것으로 전망된다. 오셀타미비르는 실험실 연구에서도 코로나19에 대한 활성을 나타내지 못했다.

실제로 중국에서는 인플루엔자 유행 시기 코로나19가 발병, 이를 인플루엔자로 오인해 오셀타미비르를 대규모 투약했지만 코로나19에 대해선 아무런 효용을 확인하지 못했다.

반면 러시아 및 중국에서 인플루엔자 치료제로 승인된 아비돌(성분명 우미페노비르)은 실험실 연구에서 코로나19에 대한 활성을 나타내 기대감을 모은다.

중국에서 67명을 대상으로 8시간마다 아비돌 200mg을 경구 투약하는 방식으로 진행된 임상에서 9일간의 평균 치료기간 동안 아비돌 투약군이 더 낮은 사망률(0% 대 16%)과 더 높은 퇴원률을 기록했다(doi : 10.1093 / cid / ciaa272).

▲인터페론 등 기타 요법

인터페론은 사이토카인의 일종으로 주로 바이러스에 감염된 세포에서 분비된다. 인터페론은 주변 세포들이 항바이러스 방어 효과를 나타내도록 돕는 기능을 한다.

특히 인터페론 -β는 메르스에 대한 활성을 나타내는 것으로 보고됐는데 지금까지 연구는 리바비린 또는 로피나비르/리토나비르와 병용된 결과였다.

연구진은 "실험실 연구 및 동물실험에서 상충되는 결과가 나타나기 때문에 인터페론 단독의 코로나19 치료는 권장되지 않는다"며 "현재 중국은 병용요법의 대체물로서 인터페론 요법을 제시한다"고 말했다.

한편 전통적인 구충제인 니타조사나이드는 광범위한 항바이러스 활성과 비교적 안전한 프로파일을 가지고 있다.

연구진은 "니타조사나이드는 실험실 연구에서 메르스 및 코로나19에 대해 활성을 입증했다"며 "일본에서 췌장염 치료제로 승인된 카모스타트메실레이트는 TMPRSS2의 억제를 통해 코로나19의 세포 진입을 방지한다"고 가능성을 제시했다.

▲스테로이드 보조 요법

스테로이드는 보통 염증 완화를 위해 사용된다. 코로나19에 대한 코르티코 스테로이드에 대한 직접적인 증거는 제한적이지만 다른 바이러스성 폐렴의 결과에 대해서는 긍정적인 결과가 나왔다.

연구진은 "사스와 메르스 환자의 관찰 연구에서 코르티코 스테로이드 투약시 생존율 개선은 보고되지 않았다"며 "반면 호흡기 및 혈액에서 바이러스 제거가 지연되고 고혈당증, 정신병 및 혈관성 괴사를 포함한 높은 합병증 비율과는 연관성이 입증됐다"고 경고했다.

실제로 인플루엔자 폐렴이 있는 6548명의 환자를 대상으로 한 10건의 관찰 연구를 메타 분석 결과, 코르티코 스테로이드 사용시 사망 위험이 증가한 것으로 나타났다(doi : 10.1164 / rccm.201706-1172OC).

연구진은 "6548명 환자를 대상으로 한 메타분석에서 코르티코 스테로이드 사용시 사망 위험이 75% 가량 증가한다"며 "이차 감염의 위험은 거의 두 배 가까이 증가한다"고 우려했다.

이어 "급성호흡곤란증후군에는 스테로이드가 효과적일 수 있지만 이는 여전히 논란의 여지가 있다"며 "러셀 등 연구진들이 연구한 바에 따르면 이는 스테로이드가 박테이라에 보다 효과적일뿐 바이러스에 효과적인 것은 아니다"고 코로나19 감염에 대한 사용을 우려했다.