대표적인 염증성 장질환(Inflammatory bowel disease)의 하나인 크론병에 대한 1차 치료 옵션들이 늘어나면서 약물 처방 전략이 새로운 화두로 떠오르고 있다.

스테로이드가 주를 이루던 처방 전략에서 생물학적 제제로 방향이 전환됐지만 TNF(Tumor necrosis factor) 억제제 외에는 대안이 없었다는 점에서 새로운 옵션이 절실했던 상황.

이러한 가운데 베돌리주맙(킨텔레스, 다케다)이 1차 치료제로 올라서며 새로운 선택지가 생겼기 때문이다. 이로 인해 전문가들은 환자에 맞춘 처방 전략에 기대감을 보이고 있다.

크론병 등 염증성 장질환 환자 폭증…생물학적 제제로 방향 전환

이처럼 크론병 등 염증성 장질환에 대한 치료 전략에 관심이 높아지고 있는 것은 국내에서도 환자수가 급증하고 있기 때문이다.

실제로 대한대장항문학회의 조사에 따르면 대표적 염증성 장질환인 궤양성 대장염 환자는 2010년 2만 8162명에서 2019년에는 4만 6681명으로 10년 만에 거의 두배 가량 늘어났다.

마찬가지로 염증성 장질환의 대표적 질환인 크론병도 같은 기간 1만 2234명에서 2만 4133명으로 마찬가지로 두배가 증가했다.

대한장연구학회 김주성 회장(서울의대)은 "서구화된 식습관 등을 이유로 지난 10년간 염증성 장질환 환자수가 두배에 가깝게 큰 폭으로 증가하고 있다"며 "관해와 재발이 반복되는 질환 특성상 환자수는 지속해서 늘어날 것"이라고 내다봤다.

문제는 염증성 장질환이 완치가 사실상 불가능하다는 점에 있다. 이로 인해 치료 전략도 완치보다는 증상의 조절과 점막 치유, 합병증 예방 등으로 맞춰지고 있는 것이 사실이다.

과거 스테로이드와 면역억제제 등의 치료 전략이 변화하고 있는 것도 이러한 이유 때문이다. 장기간의 치료가 필수적이라는 점에서 이러한 치료 전략은 분명한 한계를 띄기 때문이다.

결국 가능한 오랜 기간 증상을 완화시키는 '관해기'를 최대한으로 유지하는 동시에 약물 부작용을 최소한으로 줄이는 것이 최우선 목표가 된 셈이다.

생물학적 제제가 새로운 치료 전략으로 대두된 것도 이와 결을 같이 한다. 손상된 장 점막의 회복을 돕고 염증을 줄이면서 부작용을 줄일 수 있다는 점에서 처방 전략의 흐름은 이미 변화했다는 분석이다.

실제로 2006년부터 2015년까지의 건강보험 청구 데이터를 보면 크론병의 경우 68.8%의 환자들이 생물학적 제제를 통해 질환을 관리하고 있었다.

이 데이터가 5년전이라는 점과 현재 환자수 증가 추이를 감안하면 그 비율은 더 높아지고 있는 추세다.

제한됐던 생물학적 제제 옵션…베돌리주맙 등장으로 선택지 확보

그러나 생물학적 제제로의 처방 전략 변경에도 한계는 존재했다. 결국 TNF(Tumor necrosis factor) 억제제 외에는 다른 옵션이 없었기 때문이다.

TNF는 종양세포를 괴사시키는 작용을 가지는 사이토카인으로 3종류가 있지만 보통은 TNF-α를 가리킨다. 해당 약물을 TNF-α 억제제로 부르는 이유다.

과거 스테로이드 치료 등에 비해 TNF 억제제는 분명한 강점을 지녔지만 한계도 여전했다. 오랫동안 한가지 생물학적 제제로 치료 효과를 유지하는데는 장애물이 있었기 때문이다.

일단 TNF 억제제로 치료 받은 염증성 장질환 환자 중 10명 중 최대 4명은 치료 초기에 반응이 나타나지 않는다는 점과 이차 반응 소실(secondary nen-response)율이 최대 46%에 달한다는 점이다.

만약 염증성 장질환 환자가 TNF 억제제 치료에 대한 반응이 줄어들거나 소실될 경우 약물 용량을 늘리거나 동일 계열의 다른 약물로 전환하지만 이 또한 항체 형성 등의 한계는 있었다.

실제로 다양한 임상시험에서 과거 TNF 억제제를 사용한 환자는 다른 TNF 억제제로 처방을 변경해도 반응률이 대조군에 비해 10% 정도 낮아지는 것이 확인됐다.

이러한 가운데 지난 2017년 또 다른 생물학적 제제인 베돌리주맙이 나오면서 새로운 선택지에 대한 관심이 높아졌다.

인테그린 억제 기전의 생물학적 제제인 베돌리주맙은 장 염증을 유발하는 백혈구 표면의 α4β7 인테그린과 결합해 혈관 속의 염증 세포가 장으로 유입되는 것을 차단하는 기전을 가지고 있다. 결론적으로 장에만 선택적으로 작용하는 셈이다.

이로 인해 TNF 억제제 장기 처방의 걸림돌로 꼽혔던 전신 면역 작용에서 자유로워졌다. 출시와 동시에 많은 전문가들의 관심을 모았던 부분도 여기에 있다.

2차 치료제 그림자 여전…"주요 1차 치료 옵션 고려해야"

하지만 이러한 뛰어난 기전과 효과는 오히려 일정 부분 베돌리주맙의 발목을 잡은 것도 사실이다. 크론병 치료 옵션이 매우 제한되다보니 TNF 억제제를 먼저 쓴 뒤 최후의 수단으로 베돌리주맙을 써야 한다는 인식이 생겨났기 때문이다.

실제로 국내 출시 이후 2019년까지 베돌리주맙은 TNF 억제제 치료가 실패해야 사용 가능한 2차 치료제였다. 이러한 상황이다 보니 이미 여러 TNF 억제제를 거친 후 선택지가 얼마 남지 않은 장기 크론병 환자들과 의료진은 베돌리주맙을 마지막 옵션으로 여길 수밖에 없었다.

마침내 베돌리주맙이 1차 치료제로 올라섰지만 아직까지 마지막 치료제라는 인식이 있는 것은 이러한 배경이 크다. 하지만 전문가들은 베돌리주맙을 더 이상 최후의 선택지로 보류하는 것은 너무나 아까운 선택이라는 의견을 내고 있다.

은평성모병원 소화기내과 정성훈 교수는 "크론병은 CDAI(크론병 활성도), CDEIS(크론병 내시경 지표중증도 점수), CRP(염증 지표) 등 염증 활성도가 낮아지더라도 점막의 손상이 지속적으로 진행될 수 있다"며 "따라서 유병 기간이 짧을수록 어떠한 치료제를 먼저 사용할지를 더욱 신중하게 고려해야 한다"고 조언했다.

이처럼 전문가들이 베돌리주맙을 주요 1차 옵션으로 꼽는데는 최근 들어 크론병에서 점막 치유가 새로운 치료 목표로 제시되고 있는 이유다.

점막 치유를 달성하게 되면 크론병으로 인한 장 절제 수술이나 입원의 위험이 줄어들기 때문. 실제로 장기 추적조사 결과 2년 차에 완전 점막 치유를 달성한 환자들은 3~4년차에 그렇지 못한 환자보다 높은 임상적 관해율을 보였다(TherAdvGastroenterol2019Jun.14:12 1–11:1756284819856865).

각 치료제 별로 살펴보면 EXTEND 연구에서는 아달리무맙(휴미라) 투여 제12주 차에 27%, 제52주 차에는 24%의 환자들이 점막 치유를 보였으며 위약군 대비 유의한 결과였다.

베돌리주맙(킨텔레스)의 VERSIFY 연구에서는 투여 제14주 차에 12%, 제26주차에 15%, 제 52주차에는 18%의 환자에게서 완전 점막 치유를 확인했다.

단순 수치로만 보면 아달리무맙이 우세해 보이지만 각 연구별로 점막 치유 성과 기준이 다르다는 점을 고려하면 또 다른 해석이 가능하다.

EXTEND 연구에서는 구내염이 남아 있어도 점막 치유로 평가했으나 VERSIFY 연구에서는 구내염이 완전히 없어진 상태만을 점막 치유로 봤기 때문이다.

실제로 EXTEND 연구와 같이 구내염을 포함한 기준(SES-CD상 ulcer size 2 미만)으로 평가하면 베돌리주맙 역시 제 26주 차에 28%의 환자가 점막 치유 효과를 보였다(Gastroenterology. 2019 Oct;157(4):1007-1018.e7). 결국 효과를 보이면서도 부작용은 최소화할 수 있다는 의미다.

결국 효과와 지속률, 안정성에 더해 점막 치유율 등을 고려한다면 베돌리주맙을 마지막 선택지로 남겨놓기 보다는 주요 1차 치료 옵션으로 놓고 고민해야 한다는 것이 전문가들의 의견인 셈.

정 교수는 "크론병의 치료 약물이 늘어난 것은 매우 긍정적인 결과로 그만큼 의료진은 물론 환자에게 선택폭이 늘어난 것"이라며 "치료 기간과 효과를 고려해 치료제 사용 순서 전략을 세우는 등 효과적인 1차 치료제를 찾기 위한 노력이 필요하다"고 밝혔다.