릴리와 로슈가 연달아 RET 유전자 변이 표적항암제 품목허가를 획득하면서 처방 경쟁 역시 초읽기 단계에 들어갔다.

아직 환자군이 적다는 제한점은 있지만 기존에 뚜렷한 치료제가 없었다는 점에서 기대감이 높은 상황.

이에 대해 전문가들은 두 치료제간 우위를 결정하기엔 시기상조라고 말을 아끼면서도 실제 임상 현장에서의 경험과 부작용이 선택을 가르게 될 것이라고 전망하고 있다.

4일 제약계에 따르면 정면 승부에서 한발 먼저 나간 곳은 바로 릴리다. 릴리의 레테브모(성분명 셀퍼카티닙)가 지난 달 14일 식품의약품안전처의 허가를 받으며 국내 최초 RET(REarranged drug Transfection) 표적치료제 타이틀을 차지했기 때문이다.

레테브모의 적응증은 ▲전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암 성인 환자 ▲전신요법을 요하는 진행성 또는 전이성 RET-변이 갑상선 수질암이 있는 성인 및 만 12세 이상 소아 환자 ▲방사선 요오드에 불응하고, 이전 소라페닙 및/또는 렌바티닙의 치료 경험이 있으며 전신요법을 요하는 진행성 또는 전이성 RET 융합-양성 갑상선암 성인 환자 등이다.

이어 로슈의 카브레토(성분명 프랄세티닙)가 지난 달 29일 품목허가를 획득하면서 같은 달에 2개의 RET 표적 항암제가 시장에 등장하게 됐다.

가브레토는 ▲RET 융합 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 성인 환자 ▲전법을 필요로 하는 RET 변이 국소 진행성 또는 전이성 갑상선 수질암 성인 환자 치료제로 국내 허가됐다.

지금까지 RET 변이 환자가 쓸 수 있는 약제는 항암화학요법이 전부인 상황에서 두 치료제의 등장은 긍정적이라는 평가. 레테브모와 가브레토의 등장으로 치료 전략이 획기적으로 개선될 것으로 기대된다. 약제의 활용 범위도 넓다.

조병철 연세암병원 폐암센터 교수는 "그동안 RET 유전자 돌연변이 암 환자들을 위한 항암 치료 옵션이 없어 일반 암 환자들과 동일하게 항암화학요법을 진행할 수밖에 없었다. 레테브모의 승인은 기존 항암화학요법 치료 효과가 상대적으로 낮으면서 항암 독성으로 어려움이 있던 환자들에게 대안이 될 수 있다"고 말했다.

현재 적응증 범위는 레테브모가 약간 더 넓다. 가브레토가 성인 환자로 처방이 제한된 반면 레테브모는 만 12세 이상 갑상선 수질암 소아 환자에게도 쓸 수 있다. 또 가브레토는 RET 융합-양성 갑상선암 적응증을 추가로 갖고 있다.

그러나 이러한 차이가 발생한 적응증이 갑상선이라는 점을 고려했을 때 임상현장의 선택이 갈릴 정도의 차별성을 부여하지는 않을 것으로 전망된다.

이에 대해 연세암병원 종양내과 홍민희 교수는 "두 치료제의 적응증 차이는 임상연구의 디자인에 따라 차이가 있는 것으로 본다"며 "소아 갑상선 환자에 RET 변이까지 고려하면 큰 차이를 주진 않을 것으로 본다"고 설명했다.

현재 두 치료제가 가장 많이 처방될 것으로 예상되는 적응증은 비소세포폐암이다. RET 변이를 보유한 환자는 전체 환자의 1~2%에 불과할 것으로 전망되지만 갑상선과 비교하면 더 많은 환자군이 있을 것으로 예측된다.

레테브모는 허가 기반이 된 LIBRETTO-001 임상에서 이전 치료 경험이 없는 비소세소폐암 환자군의 객관적 반응률 85%를 기록했다. 79%는 지속적인 반응을 보였다. 치료 경험이 있는 환자군의 객관적 반응률은 64%, 반응지속기간 중앙값은 17.5개월로 나타났다.

환자들의 절반 가량이 경험하는 뇌 전이와 관련해 11명 중 10명에서 중추신경계 객관적 반응을 보였다.가브레토는 허가 기반이 된 ARROW 임상 결과, 치료 경험이 없는 비소세포폐암 환자에서 70%의 객관적 반응률을 나타냈다. 이전에 백금 항암화학요법으로 치료받은 환자군, 전신치료를 받은 환자군에서는 모두 58% 반응률을 보였다.

이에 대해 홍 교수는 "두 스터디의 경우 규모가 크지 않기 때문에 연구결과가 더 쌓여야 할 것으로 보고 이는 실제임상의 데이터도 마찬가지"라며 "RET 변이 자체가 드문 변이이기 때문이 임상시험 단계에서도 경험이 부족하다는 점도 시간이 필요한 이유다"고 밝혔다.

또 서울 상급종합병원 혈액중양내과 A교수는 "치료제를 사용할 때와 사용하지 않을 때의 환자의 운명이 달라지기 때문에 패러다임을 바꾼 약인 것은 맞다"며 "하지만 아직 처방이 불가능 한 상황에서 임상 등을 이유로 사용해본 경험이 있는데 이러한 부분이 처방에도 반영이 될 것으로 본다"고 말했다.

다만 두 치료제 모두 암종불문 항암제로 사용 환자를 발굴하기 위해서는 국내에서 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing, 이하 NGS) 등의 진단검사 시행을 보편화라는 허들도 존재한다.

RET변이의 경우 NGS검사가 RET 유전자 융합과 변이를 한 번에 발견할 수 있는 적합한 바이오마커 시험이지만 현재는 급여와 검사를 받기까지 시간 등의 이유로 모든 환자에 적용하기에는 한계가 존재한다.

홍 교수는 "RET 치료제 뿐만 아니라 KARS 등을 표적으로 하는 약재들이 허가를 받으면서 NGS의 필요성은 더 증가하고 있다"며 "이런 부분에서 급여가 더 늘어나면 좋겠다는 생각이고 조직이 아니라 피를 이용하는 것과 같이 NGS의 범위를 확대하는 노력이 필요해보인다"고 말했다.

이어 양산부산대 호흡기내과 윤성훈 교수는 "NGS가 아직 비용적인 부담이 있고 일부 큰 기관 외에는 DNA 레벨로 검사하기 때문에 해외로 보내야만 확인이 가능한 부분도 있다"며 "치료제 허가와 급여 진입도 필요하지만 치료제를 적용할 환자를 찾을 수 있는 고민도 있어야할 것으로 본다"고 덧붙였다.