체중·HbA1c·혈압 개선, 마른 당뇨에는 메트포르민 우선
신장에서 포도당이 재흡수되지 않도록 막아주는 나트륨/글루코스공수송체(SGLT)2 억제제 포시가(성분명 다파글리플로진, BMS-아스트라제네카 공동개발)가 최근 국내에서 승인됐다.
SGLT2억제제는 신요세관에 발현해 소변 속 요당의 약 90%를 재흡수하는 단백질인 SGLT2의 기능을 억제해 체내 글루코스를 낮춰 혈당을 개선시키는 메커니즘을 갖고 있다.
인슐린저항성에 직접적인 저항을 주지 않으면서도 혈당조절과 함께 체중조절도 줄여주는 획기적인 신약이라는 평가도 받고 있다.
최근 동일 계열인 카나글리플로진(존슨앤존슨, 상품명 인보카나)의 일본인을 대상으로 한 12주간의 연구성적이 Diabetes, Obesity & Metabolism에 발표됐다.
대상자는 20~80세이고 당화혈색소(HbA1c) 6.9～9.9％인 2형 당뇨병환자. 총 543례 등록자 가운데 160례가 제외돼 최종 383례가 시험에 참가했다.
기존 복용하던 당뇨병 치료제를 8주 이상 워시아웃한 다음 5개군으로 무작위 배정했다.
위약군 75례(대조군), 카나글리플로진 50mg 1일 1회(82례), 100mg군(74례), 200mg군(77례), 300mg군(75례).
12주간 약물을 투여 후 HbA1c 변화치를 효과분석의 1차 평가항목으로 정했다. 아울러 500kcal 시험식 부하시험도 실시했다.
HbA1c, 체중, 혈압도 개선
4주마다 HbA1c를 확인한 결과, 대조군에서는 HbA1c에 별 변화가 없는 반면 카나글리플로진 투여군에서는 모두 HbA1c에 유의한 변화를 보였다.
또 HbA1c 7% 미만에 도달한 환자의 비율도 카나글리플로진 투여군에서 각각 유의하게 높았다(대조군 5.7%, 50mg군 21.0%, 100mg군 33.8%, 200mg군 29.2%, 300mg군 40.5%).
요중 글루코스/크레아티닌비(比), 공복혈당, 체중에 미치는 영향은 용량의존적이었지만, 시험식 부하시험 2시간 혈당에 미치는 효과는 50mg군에서 300mg군까지 큰 차이가 없었다. 혈압감소 효과도 유의했다.
결과적으로 카나글리플로진은 체중을 2~3kg 감량, HbA1c 약 0.8% 개선, 혈압 7～9/4～5mmHg 감소 등을 보였다.
한편 부작용으로는 중증인 경우는 적었고 50mg군에서 1례가 폐암이 발생했지만 인과관계는 확인되지 않고 있다.
또 시험약 복용을 중지할 만큼 심각한 부작용은 각 군에서 0~2례 정도이고, 폐암 외에 다른 부작용으로는 빈뇨, 구강내불쾌감, 가려움 등이었다.
지금까지 SGLT2억제제 시험에서 보고된 부작용 가운데 가장 많았던 요로·생식기계 감염증의 경우 100mg군에서 1례, 300mg군에서 1례 등 총 2례가 생식기감염증을 보였을 뿐이었다.
이번 결과에 대해 일본 기타사토연구소병원 당뇨병센터 야마다 사토루 교수는 "이번 연구 대상자에서 여성 비율이 30%로 적어 실제 임상에서는 요로 생식기계 감염증 발병빈도가 더 높을 수 있다. 그리고 75세 이상의 고령자 비율도 적어 고령자의 빈뇨 및 탈수 발병에 대한 안전성도 확인해야 한다"고 지적했다.
그러면서도 "적어도 장년층 남성에서 사구체 여과율이 유지된 증례로 대상을 한정하면 안전하게 당뇨병과 대사증후군 발병 요인을 확실하게 개선시킬 수 있는 것으로 보인다"고 설명했다.
이러한 SGLT2억제제의 안전성과 효과는 다파글리플로진에서도 이미 확인됐다(Diabetes, Obesity and Metabolism).
이러한 결과는 이프라글리플로진, 엠파글리플로진, 토포글리플로진, 리세오글리플로진, 에르투글리플로진에 대해서도 같을 것이라고 야마다 교수는 예상하고 있다.
SGLT2억제제의 특징은 기존 대부분의 당뇨병 치료제와 달리 인슐린분비와 인슐린 감수성이라는 인슐린 작용과 완전히 독립돼 혈당치를 개선시킨다는 점이다.
이론적으로 당뇨병 발병기전과 병태에 상관없이 혈당치 개선효과를 기대할 수 있는 것이다.
일본인을 대상으로 한 이번 연구와 다파글리플로진의 효과 보고는 단일 약제를 이용했지만(Diabetes, Obesity and Metabolism), 서양에서는 다양한 약물과의 병용을 통해 효과를 검증하고 있다(Diabetes Metabolism Research and Reviews, Annals of Internal Medicine).
따라서 여러 당뇨병치료제로도 혈당 조절이 안되는 비만형 2형 당뇨병에는 병합제를 검토해야 할 것이다.
한편으로 마른 당뇨병환자의 경우에는 SGLT2 억제제로 인한 체중감소가 문제가 될 수 있는 만큼 메트포르민 등의 일반적 제1선택제 보다 먼저 사용할만큼 과학적 근거는 부족하다고 야마다 교수는 지적한다.
최대 우려사항은 고령자의 여름철 탈수
한편 SGLT2 억제제의 또 다른 우려 사항으로 여름철 고령자의 탈수증과 열 스트레스로 인한 고령장애(heat disorder) 등 생명에 관련한 합병증이다.
이밖에 이미 보고된 것처럼 요로·생식기계 감염증, 골대사에 미치는 영향, 혈중케톤체 농도의 상승 등을 들 수있다.
야마다 교수는 "DPP-4억제제가 등장했을 당시 인크레틴 적적사용에 관한 권고가 있었던 것처럼 새로 등장한 약제인 만큼 안전성에 주의하면서 투약해야 할 것"이라고 강조했다.
SGLT2억제제는 신요세관에 발현해 소변 속 요당의 약 90%를 재흡수하는 단백질인 SGLT2의 기능을 억제해 체내 글루코스를 낮춰 혈당을 개선시키는 메커니즘을 갖고 있다.
인슐린저항성에 직접적인 저항을 주지 않으면서도 혈당조절과 함께 체중조절도 줄여주는 획기적인 신약이라는 평가도 받고 있다.
최근 동일 계열인 카나글리플로진(존슨앤존슨, 상품명 인보카나)의 일본인을 대상으로 한 12주간의 연구성적이 Diabetes, Obesity & Metabolism에 발표됐다.
대상자는 20~80세이고 당화혈색소(HbA1c) 6.9～9.9％인 2형 당뇨병환자. 총 543례 등록자 가운데 160례가 제외돼 최종 383례가 시험에 참가했다.
기존 복용하던 당뇨병 치료제를 8주 이상 워시아웃한 다음 5개군으로 무작위 배정했다.
위약군 75례(대조군), 카나글리플로진 50mg 1일 1회(82례), 100mg군(74례), 200mg군(77례), 300mg군(75례).
12주간 약물을 투여 후 HbA1c 변화치를 효과분석의 1차 평가항목으로 정했다. 아울러 500kcal 시험식 부하시험도 실시했다.
HbA1c, 체중, 혈압도 개선
4주마다 HbA1c를 확인한 결과, 대조군에서는 HbA1c에 별 변화가 없는 반면 카나글리플로진 투여군에서는 모두 HbA1c에 유의한 변화를 보였다.
또 HbA1c 7% 미만에 도달한 환자의 비율도 카나글리플로진 투여군에서 각각 유의하게 높았다(대조군 5.7%, 50mg군 21.0%, 100mg군 33.8%, 200mg군 29.2%, 300mg군 40.5%).
요중 글루코스/크레아티닌비(比), 공복혈당, 체중에 미치는 영향은 용량의존적이었지만, 시험식 부하시험 2시간 혈당에 미치는 효과는 50mg군에서 300mg군까지 큰 차이가 없었다. 혈압감소 효과도 유의했다.
결과적으로 카나글리플로진은 체중을 2~3kg 감량, HbA1c 약 0.8% 개선, 혈압 7～9/4～5mmHg 감소 등을 보였다.
한편 부작용으로는 중증인 경우는 적었고 50mg군에서 1례가 폐암이 발생했지만 인과관계는 확인되지 않고 있다.
또 시험약 복용을 중지할 만큼 심각한 부작용은 각 군에서 0~2례 정도이고, 폐암 외에 다른 부작용으로는 빈뇨, 구강내불쾌감, 가려움 등이었다.
지금까지 SGLT2억제제 시험에서 보고된 부작용 가운데 가장 많았던 요로·생식기계 감염증의 경우 100mg군에서 1례, 300mg군에서 1례 등 총 2례가 생식기감염증을 보였을 뿐이었다.
이번 결과에 대해 일본 기타사토연구소병원 당뇨병센터 야마다 사토루 교수는 "이번 연구 대상자에서 여성 비율이 30%로 적어 실제 임상에서는 요로 생식기계 감염증 발병빈도가 더 높을 수 있다. 그리고 75세 이상의 고령자 비율도 적어 고령자의 빈뇨 및 탈수 발병에 대한 안전성도 확인해야 한다"고 지적했다.
그러면서도 "적어도 장년층 남성에서 사구체 여과율이 유지된 증례로 대상을 한정하면 안전하게 당뇨병과 대사증후군 발병 요인을 확실하게 개선시킬 수 있는 것으로 보인다"고 설명했다.
이러한 SGLT2억제제의 안전성과 효과는 다파글리플로진에서도 이미 확인됐다(Diabetes, Obesity and Metabolism).
이러한 결과는 이프라글리플로진, 엠파글리플로진, 토포글리플로진, 리세오글리플로진, 에르투글리플로진에 대해서도 같을 것이라고 야마다 교수는 예상하고 있다.
SGLT2억제제의 특징은 기존 대부분의 당뇨병 치료제와 달리 인슐린분비와 인슐린 감수성이라는 인슐린 작용과 완전히 독립돼 혈당치를 개선시킨다는 점이다.
이론적으로 당뇨병 발병기전과 병태에 상관없이 혈당치 개선효과를 기대할 수 있는 것이다.
일본인을 대상으로 한 이번 연구와 다파글리플로진의 효과 보고는 단일 약제를 이용했지만(Diabetes, Obesity and Metabolism), 서양에서는 다양한 약물과의 병용을 통해 효과를 검증하고 있다(Diabetes Metabolism Research and Reviews, Annals of Internal Medicine).
따라서 여러 당뇨병치료제로도 혈당 조절이 안되는 비만형 2형 당뇨병에는 병합제를 검토해야 할 것이다.
한편으로 마른 당뇨병환자의 경우에는 SGLT2 억제제로 인한 체중감소가 문제가 될 수 있는 만큼 메트포르민 등의 일반적 제1선택제 보다 먼저 사용할만큼 과학적 근거는 부족하다고 야마다 교수는 지적한다.
최대 우려사항은 고령자의 여름철 탈수
한편 SGLT2 억제제의 또 다른 우려 사항으로 여름철 고령자의 탈수증과 열 스트레스로 인한 고령장애(heat disorder) 등 생명에 관련한 합병증이다.
이밖에 이미 보고된 것처럼 요로·생식기계 감염증, 골대사에 미치는 영향, 혈중케톤체 농도의 상승 등을 들 수있다.
야마다 교수는 "DPP-4억제제가 등장했을 당시 인크레틴 적적사용에 관한 권고가 있었던 것처럼 새로 등장한 약제인 만큼 안전성에 주의하면서 투약해야 할 것"이라고 강조했다.