"면역항암제가 가진 면역 관련 부작용은 상당히 저평가돼 있다."

이상반응과 관련한 소수 증례보고가 나오기 시작한 상황에서, 면역항암제(면역관문억제제)를 투약받는 환자들의 안전망 관리에 더욱 주의를 기울여야 한다는 지적이 나온다.

최근 업데이트를 마친 미국종합암네트워크(NCCN) '2018년 암치료가이드라인(면역항암제 독성 관리 지침)'이 제23회 NCCN 정기학술대회에서 공개된데 따른다.

키트루다(펨브롤리주맙), 옵디보(니볼루맙), 티쎈트릭(아테졸리주맙) 등의 신규 면역항암제가 다양한 암종을 적응증으로 속속 처방권에 진입하는 가운데, 국제 암전문가들이 컨센서스를 모은 부작용 관리 지침이 첫 공론화 작업을 거쳤다.

특히 NCCN 가이드라인의 경우, 국내 암학계 진료지침에 주요 레퍼런스 자료로 활용된다는 것도 주목할 점이다.

가이드라인 개정위는 "다른 암종에서의 유효성은 아직 지켜봐야겠지만, 면역항암제 진입의 시발점이 된 흑색종에서는 주목할 만한 결과를 보였다. 다만 지금껏 보고된 면역 관련 이상반응을 볼때 일부 부작용 사례가 치명적이었다는게 문제"라고 지적했다.

이를테면 심근염, 면역 관련 간염, 당뇨병성 케톤산증 등이 면역항암제를 투여받는 환자들에 중증 부작용으로 나타난다는 평가다.

정부 주도 안전망 관리 방안 부재…"처방현장 리얼월드 데이터 수집 관건"

서울대병원 종양내과 김범석 교수는 "지금껏 면역항암제의 부작용 사례는 제약사 임상마다 다르고, 환자 중증도에 따라서도 천차만별이라 통일이 안 된 부분이 있었다"며 "이번 가이드라인을 통해, 제약사별로 가지고 있었던 이상반응 관리 방안을 통일했고, 이를 공론화시켰다는 점은 상당히 고무적"이라고 평가했다.

이어 "면역기전을 이용한 면역항암제가 세간에 부작용이 없는 것처럼 호도되는 것도 문제"라면서 "실제 사정은 전혀 그렇지가 않다. 처방시 면역 관련 부작용이 상당하고 사망이나 치명적인 부작용이 보고되는 경우가 있다"고 강조했다.

관전 포인트는, 이들 약제들이 체내 다양한 장기에 광범위한 영향을 미친다는 대목이다. 때문에 면역항암제의 사용이 늘수록, 얘기치 못한 이상반응의 범위도 넓어질 것이란 관측도 나온다.

김범석 교수는 "제약회사 주도 임상시험은 굉장히 제한적으로 이뤄지기 때문에, 무엇보다 실제 처방환경에서의 리얼월드 데이터 수집이 관건"이라고 설명했다.

시판허가의 근거가 된 제약사 주도 임상을 살펴보면, 실제 진료현장에 치료받을 환자들이 걸러졌다는 지적.

김 교수는 "B형간염, 결핵 경험, 뇌전이, 자가면역질환, 심각한 통증 등을 동반한 환자는 애초 제약사 임상에는 포함되지 않았다. 실제 이들에 처방시 심각한 문제가 생길 수 있는 이유"라면서 "보고된 증례를 보면, 1000명중 1명 정도에서 예상되는 당뇨성 케톤산증이나 자가면역뇌염, 폐렴 등으로 중환자실 치료를 받는 환자가 있었다"고 말했다.

따라서 면역항암제의 올바른 사용을 위해서는, 정부 주도의 안전성 관리 방안 마련이 시급하다는 의견이다.

김 교수는 "면역항암제 가격이 워낙 비싸다보니 약가인하나 삭감 등 비용적 측면에만 관심이 집중되면서, 정작 환자 안전은 방치되고 있다"면서 "일본의 경우 이미 정부가 앞장서서 면역항암제 전수조사를 마쳤지만, 우리나라에서는 어느정도 이상반응이 발생하는지 조차 관련 데이터가 없다"고 꼬집었다.

그러면서 "현재 학계에서도 가이드라인을 만들려는 논의가 진행되고 있지만 기금 마련 등에 여전히 산적한 어려움이 많다"며 "한국보건의료연구원이나 심평원 전수조사 등 여러 수단을 활용할 수 있고 면역항암제 처방시 나가는 금액의 1~2%만이라도 펀드를 만들어 놓으면 향후 환자 관리에 돌아오는 혜택은 몇배가 될 것"이라고 조언했다.

첫 가이드라인, 중증도에 따른 이상반응 주요 관리전략은?

한편 이번 가이드라인 업데이트의 주요 변화는, 체내 다양한 장기에서 관찰되는 특정 독성반응 관리에 세부적인 권고사항을 담고 있다.

더욱이 주요 이상반응을 중증도에 따라 독성 등급을 나누고 '스테로이드 기반 치료'를 추천하고 있다는 대목이다.

신경학적이나 혈액학적 독성을 제외한 1급 독성(grade 1)의 경우, 환자 모니터링을 강화하면서 치료를 유지할 수 있다고 했다.

또 2급 독성반응에서는 투약을 중단하고 스테로이드 치료를, 3급 독성반응에서는 치료를 중단하고 고용량 코르티코스테로이드 치료를 시작해야 한다. 이후 4주~6주간 용량을 조금씩 감량해 나가는 방식이다.

이외 고용량 스테로이드 투여에도 증상개선이 없으면 48시간~72시간 이내 일부 독성 반응에선, 인플릭시맙 치료도 고려될 수 있다.