"(이번 DECLARE-TIMI 58 임상에 따라) SGLT-2 억제제는 동일 계열약 내에서 심혈관 질환에 혜택 차이가 크다고 보기엔 매우 어려워졌다."

신규 제2형 당뇨약에 심혈관 혜택이 집중 조명받는 가운데, 최신 다파글리플로진의 대규모 RCT(무작위대조군임상) 결과가 나옴에 따라 SGLT-2 억제제의 '계열효과(class effect)'가 재차 언급되고 있다.

특히 해당 임상 결과지를 통해, 심혈관 혜택 이외에 불거진 일부 성기감염이나 급성 신손상(AKI) 문제 등 안전성 이슈도 일부 불식시킬 것으로 평가하고 있다.

최근 미국심장협회(AHA) 연례학술대회에서 발표된 포시가(다파글리플로진)의 DECLARE-TIMI 58 임상 결과를 놓고, 서울의대 임수 교수(분당서울대병원)는 이렇게 분석했다.

지금껏 SGLT-2 억제제 옵션은 '자디앙(엠파글리플로진)'이 2016년 EMPA-REG OUTCOME 임상을, '인보카나(카나글리플로진)'가 올해 CANVAS 임상을 통해 각각 심혈관 혜택을 공인받고 라벨을 추가한 상황.

때문에 같은 계열약인 다파글리플로진이 1만7000여명 이상의 제2형 당뇨 환자에서 5년간에 걸쳐 장기 심혈관 아웃콤을 평가한 이번 결과지에는 많은 이목이 쏠렸다.

임수 교수는 "이런 측면에서 주목받았던 DECLARE TIMI 58 임상 결과, 다파글리플로진은 주요 심혈관사건(MACE) 감소는 7% 정도로 유의수준에는 들지 못했다. 하지만 심혈관 사망이나 심부전으로 인한 입원에서는 유의성이 두드러졌다"고 말했다.

그러면서 "현재 학계에서도 MACE 지표 분석을 두고는 여러 논쟁이 오가는 상황이지만, 여기서 몇 가지 관점에 주목해볼 필요가 있다"고 밝혔다.

▲관점1. 심혈관 보호효과…"MACE 우월성 입증 한계, 심부전 혜택 선방"

무엇보다 임상 참여 대상군에 분명한 차이를 가진다는 점이다.

임 교수는 "EMPA-REG OUTCOME이나 CANVAS 임상에서는 심혈관 질환 재발이나 사망 위험도가 매우 높은 고위험군들이 주로 참여했지만, 이번 DECLARE TIMI 58 임상에는 상대적으로 위험도가 적은 환자들을 대상으로 잡고 있다"고 설명했다.

이에 따르면 과거 심혈관 질환 위험을 가진 환자가 앞선 두 건의 임상에서 90% 이상의 높은 분포를 보인 것과 달리, 이번 임상에는 40% 수준을 차지했다. 때문에 심혈관 효과가 보다 덜하게 나올 수 있는 여지가 생긴다는 분석.

더불어 "통상 SGLT-2 억제제들은 신장기능 저하 환자에서 큰 효과가 기대되는데 DECLARE TIMI 58 임상에는 신장기능이 좋은 환자를 대상으로 잡고 있다"며 "이러한 환자를 대상으로 하기엔 환자수를 더 늘리거나 임상기간을 더 길게 가져갔을 때 그 효과가 충분히 반영될 수 있을 것으로 생각한다"고 덧붙였다.

이어 "이번 임상을 보면 전체적으로 임상의 신뢰구간이 크게 나타난다. 하지만 여러 요인에 의해 통계적인 유의성을 찾기엔 표준편차 즉, 유의구간 설정이 너무 넓지 않았나 한다"고 의견을 냈다.

이번 임상근거를 통해 SGLT-2 억제제의 계열효과 결론에 대한 생각도 밝혔다.

임 교수는 "심혈관 아웃콤을 평가한 세 가지 임상 모두 먼저 주요 평가변수로 비열등성을 확인하는 것이 주된 목표였다. 비열등성 이후 우월성을 확인하는 절차로 임상이 디자인 됐던 것"이라고 말했다.

그러면서 "SGLT-2 억제제들의 심혈관 혜택을 보면 심혈관질환 고위험군에서는 큰 혜택이, 저위험군에서는 조금 적게 나타나는 정도의 차이를 보였다. 같은 계열 안에서 혜택의 차이가 크다고 보기엔 매우 어렵다"며 "계열효과가 재차 확인된 결과로 생각된다"고 정리했다.

특히 "DECLARE TIMI 58 임상에서 심근경색의 경우 가까스로 유의한 수치가 안나온데다, 심부전으로 인한 입원 27% 및 심혈관 사망을 포함한 17% 개선된 결과지를 통해 전체 계열효과를 부인하기는 어려울 것으로 본다"고 평가했다.

▲관점2. 중증 부작용 이슈…"성기감염부터 급성신손상 논란 없을 것"

한편 이번 임상에는 주목해야할 항목으로 안전성 지표를 함께 꼽았다.

임 교수는 "DECLARE-TIMI 58 임상에서 심혈관 혜택 만큼이나 중요한 것은 그동안 계열약에서 언급된 안전성 지표를 충분히 확보했다는 점"이라고 강조했다.

이유인 즉, 앞선 두 임상연구의 경우 심혈관질환의 우월성을 잘보여 주고 있지만 결과적으로 엠파글리플로진과 카나글리플로진이 갈린 것은 '하지절단'과 '골절율' 증가라는 부작용 이슈 때문이었다는 것.

임 교수는 "다파글리플로진 임상에서는 하지절단과 골절율에 거의 차이가 없고 오히려 일부에서는 더 좋은 결과를 제시하고 있어 이러한 안전성 이슈를 불식시키는 좋은 계기가 됐다"고 평가했다.

성기감염 관련 위험성은 위약보다 높았지만 채 1%도 안 되는 결과지를 보였다. 또 기존 2상임상에서 급성신손상(AKI) 문제가 일부 보고됐지만 이번 결과 AKI는 오히려 30% 적게 나타났다.

끝으로 "실제 대규모 RCT 임상에서 이러한 안전성을 다시금 확인했다는데 더 큰 의미를 두고 있다. 관련 부작용 논란은 더이상 없을 것으로 생각한다"고 정리했다.