"간암 표적항암제 렌바티닙은 B형 간염 환자에서 치료효과가 좋아 국내 치료에 더 기대되는 부분이 있다."

지난 10여 년간 정체됐던 간세포성암 분야 전신항암화학요법에서 작년 8월 새로운 1차 약제가 국내 처방권에 진입했다. '렌비마(렌바티닙)'의 등장은 유일 1차 옵션이었던 '넥사바(소라페닙)' 대비 생존기간 연장 측면에서 비열등성을 확인한데 이어 40% 수준의 높은 치료반응률로 학계 많은 주목을 받았다.

무엇보다 시판허가의 배경이 된 글로벌 3상임상 REFLECT 결과를 보면, 기존 1차 약제에서 보여진 10%대의 치료 반응률을 3배 가량 끌어올렸다는 점이 강점으로 꼽힌다.

서울대병원 소화기내과 김윤준 교수(대한간학회 간행이사)는 메디칼타임즈와 만난 자리에서 "렌바티닙은 생존기간 연장 혜택을 두고 소라페닙 대비 비열등성을 확인한 유일한 약제"라며 "치료 반응률이 높다는 것은 간암의 진행을 막을 뿐 아니라 실제 종양의 크기를 줄일 수 있다는 상당한 혜택을 의미한다"고 평가했다.

이어 "일부 지표를 보면 무진행 생존기간(PFS), 질병 진행까지의 시간(TTP) 모두 기존 치료제 대비 2배 이상 연장했고 삶의 질 측면에서도 통계적으로 유의한 결과지를 보였다"면서 "특히 TTP, ORR 지표가 좋게 나왔다는 것은 추후 생존기간 연장 효과와도 연결지어 볼 수 있는 부분"이라고 설명했다.

이와 관련 최근 개정된 국내 간세포암 진료지침도 큰 전화점을 맞고 있다. 가이드라인은 유일 표적약이었던 소라페닙을 겨냥한 1차 옵션으로 렌바티닙을 새롭게 추가했으며, 면역항암제 옵디보(니볼루맙)를 비롯한 3개 2차 약제들이 선택지에 이름을 올렸다.

1차 약제 렌바티닙에 이어 2차 약제 레고라페닙, 니볼루맙, 카보잔티닙, 라무시루맙 등 다수 옵션이 업데이트되면서 전신항암화학요법에 선택폭이 한층 넓어졌다는 분석.

일단 표적항암제 1차 옵션에 선택지가 생긴데 진료현장에서 나오는 기대도 크다. 그동안 소라페닙 단독요법만으로는 생존 연장 혜택을 기대하는데 한계가 있었기 때문이다.

김 교수는 "넥사바 이후 과거 10년 동안 간세포성암에 새 치료제는 없었다. 간암 치료에 실제적으로 효과가 없던 약제도 많았고 간암 치료에 효과가 있더라도 간독성이 있거나 간 기능을 떨어뜨리는 제한점이 따랐다"며 "그런 측면에서 유일하게 대규모 3상 REFLECT 결과를 통해 1차 유효성 평가변수인 전체 생존기간을 만족한 약제로 렌비마의 진입를 주목해볼 필요가 있다"고 말했다.

실제 소라페닙 등장 이후 이어진 여타 표적항암제의 3상임상은 실패의 연속이었다. 치료효과 개선을 놓고 수니티닙, 브리바닙, 리니파닙, 엘로티닙 등의 약물이 도전장을 던졌지만 결국 소라페닙의 벽을 넘어서지는 못했던 것.

김 교수는 "그런 측면에서 렌비마의 허가 임상자료를 보면, C형 간염 환자 분포가 높았던 넥사바 연구와 달리 B형 간염 환자에서 치료 효과가 좋게나와 국내 치료에 더 기대되는 부분이 있다"고 강조했다.

그는 "임상연구에 참여한 환자의 67%가 아시아인으로, 우리나라 간암의 주요 원인인 B형 간염을 동반한 경우가 아태지역 전체 환자 중 약 84%였다"며 "상당수의 동양인 환자 더불어 B형 간염 환자에서 좋은 치료효과를 보여준 것은 의미가 크다"고 덧붙였다.

"넥사바 이후 반응률 끌어올린 첫 표적약, 2차 약제 사용 허가 제도적 고려 필요"

하지만 신규 옵션의 진입에도 불구 국내 처방 접근성 문제가 지적된다.

김 교수는 "(현재 국내의 경우)새 치료제는 2차 약제가 없다는데 급여 접근성 문제가 나온다"며 "면역항암제의 임상결과는 아직 나오지 않고 있고 표적 TKI 제제의 혜택은 너무나 명백한데 환자 접근성을 제한하는 것은 굉장히 안타까운 일"이라고 의견을 냈다.

이어 "미국, 일본, 유럽에서는 렌바티닙을 쓰고 2차로 소라페닙, 레고라페닙, 니볼루맙 사용을 인정해준다. 반면 우리나라는 렌바티닙 다음의 2차 약제 사용에 임상 데이터를 요구하는 상황"이라며 "치료가 까다로운 간암 분야에 치료효과를 개선하는 신규 옵션이 어렵게 진입한 만큼 제도적 고려가 있어야지 않겠나"고 지적했다.

김 교수는 "간암 가이드라인 개정 당시에는 렌바티닙에 임상경험이 없었고 데이터가 부족했기 때문에 권고수준 A1과 A2에 일부 고민이 있었지만, 이제는 자료가 쌓이고 있고 반응률이 생존기간 개선과 연관있다는 임상 근거가 나오고 있기 때문에 점차 분위기가 바뀌어 갈 것"으로 내다봤다.

렌바티닙이 먼저 진입한 일본, 미국, 유럽 등 해외지역에서는 간세포성암 1차 치료에서 전문의 판단에 따라 렌바티닙을 자유롭게 선택할 수 있으며, 렌바티닙 치료 이후의 옵션도 다양하게 확보하는 분위기다.

일례로 호주, 영국 등에서는 렌비마의 급여가 적용되고 있는 가운데 다만 2차 치료제 스티바가(레고라페닙)의 급여는 호주에선 비용효과성 문제로 적용되지 않는다.

김 교수는 "REFLECT 연구를 보면 렌바티닙 사용 후 25.3% 환자에서 소라페닙을 사용했고, 이들 25% 가운데 처음 렌바티닙에 치료 반응을 보였던 환자는 뒤이어 소라페닙을 사용했을 때 전체 생존기간이 26개월이었다"며 "관련 임상 데이터가 축적되고 있어 2차 치료제의 사용 허가를 고려해야 한다"고 생각을 전했다.

다음은 김 교수와의 일문일답.

Q. 다른 고형암과 달리 유독 신약 진입이 더뎠다. 어떤 특징 때문인가?

-과거 넥사바 외 어떠한 치료제에도 효과를 보이지 못한 이유는, 간 기능이 떨어져 있는 환자를 대상으로 하기 때문에 암 치료에 대해서는 약제가 효과가 있더라도 간 기능에 대한 손상이 있어서 환자 생존기간 연장의 효과를 거두지 못했던게 크다. 일례로, 다른 고형암 환자가 해당 장기의 기능이 떨어져서 사망하는 경우는 드물지만 간암 환자는 대개 사망할 때 65% 정도는 간 기능이 떨어져서 사망한다.

따라서 간 기능을 잘 유지하는 것이 굉장히 중요하고 치료약제가 간 손상을 안 주는 것이 중요하다. 그런 의미에서 넥사바는 처음으로 간암 치료효과를 확인한 좋은 치료제다. 넥사바의 처방경험이 쌓이고 용량을 적절히 조절할 수 있게 되고 2차 약제가 개발되면서 간암 사망률 개선에 도움을 줄 수 있게 되었다. 다만 환자 상태에 따라 용량을 줄인 경우에도 삭감 사례가 나타나는 것은 걱정스러운 부분도 있다.

Q. 국내 간암 가이드라인도 업데이트를 통해 1차 신규 옵션이 진입했다.

-넥사바 이후 과거 10년 동안 간세포성암에 새 치료제가 없었다. 최근 렌비마(렌바티닙)라는 새 치료제가 유일하게 대규모 3상 REFLECT 연구결과를 통해 1차 유효성 평가변수인 전체 생존기간을 만족시켰으며, 소라페닙 대비 무진행 생존기간, 종양진행까지의 시간 및 객관적 반응률 개선을 확인했다.

특히 이 임상연구에는 환자의 67%가 아시아인으로, 상당수의 아시아인이 포함되었고 우리나라 간암의 주요 원인인 B형 간염을 동반한 경우가 아태지역 전체 환자 중 약 84%였다. 동양인 환자가 많이 포함된 임상연구에서 좋은 결과를 보였고, B형 간염 환자에서 좋은 치료효과를 보였다는 점도 강조하고 싶다.

Q. REFLECT 임상에서 나타난 렌비마의 높은 반응률은 실제 진료현장에서 어떤 의미를 가지나.

-반응률을 보인 환자가 OS 혜택을 볼 가능성이 높다는 연구도 있다. 실제 지난 1월 '2019 위장관 종양 심포지엄(2019 Gastrointestinal Cancers Symposium)'에서 발표된 일본 임상을 보면 생존기간에 혜택을 기대할 수 있다.

간암은 국소 치료도 많이 행해지며 가장 이상적인 치료법은 간이식이라고 보고된다. 간이식을 위해서는 종양의 크기가 줄어들거나 종양의 개수가 적어지는 등 간암 병기가 감소돼야 한다. 이러한 측면에서 치료법 혹은 치료제의 반응률은 의미를 가진다.

렌비마는 기존 치료제가 보여주지 못했던 반응률을 끌어올렸으며, 반응률이 높다는 것은 질병 진행을 막을 뿐 아니라 실제 종양 크기를 줄일 수 있다는 걸 의미하기 때문이다.

Q. 치료효과가 기대되는 환자군은 따로 있나?

-빨리 암을 줄여야 하는 환자들, 방사선 치료나 외과수술 환자는 암이 작아지거나 최소한 커지지 않도록 반응률을 빨리 보일 수 있는 렌비마가 더 유익할 수 있다. 대부분 간암 환자들 역시 간 손상 위험 등으로 시간이 많지는 않기 때문에 좋은 무기를 열어둬야 한다고 본다. 아직은 케이스가 많지 않지만 앞으로 이러한 리얼월드 데이터들이 나오면 이런 점들이 더 알려질 것 같다.

Q. 약물 부작용 관련 넥사바, 렌비마 등 표적치료제의 안전성은 어떤가.

-소라페닙은 복통, 설사, 탈모, 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군 등의 부작용이 보고된다. 렌비마의 부작용으로는 가장 흔한 이상반응으로는 고혈압, 설사, 식욕 감퇴, 피로 등이 나타났다. 고혈압의 경우 좋은 고혈압약이 많기 때문에 비교적 컨트롤이 용이하다.