"(실제 EGFR TKI 제제의 치료성적과 관련해) 단순히 해외의 데이터만을 믿고 따라갈 수는 없다."

ALK 억제제를 포함해 우리나라에서 흔히 사용되는 기존 비소세포폐암 표적치료제들의 치료 성적이, 외국보다 훨씬 더 우수하게 나타나면서 차이를 보이고 있기 때문이다.

더욱이 3세대 EGFR TKI 제제인 '타그리소(오시머티닙)'를 1차 치료부터 사용하는 것에는 아직 명확한 전체 생존율 데이터와 함께 내성 문제를 풀어야 하고, 국내 리얼월드 결과도 기다려봐야 한다는 점을 분명히 했다.

최근 메디칼타임즈와 만난 서울아산병원 호흡기내과 최창민 교수는 1, 2세대 EGFR TKI 제제를 사용한 이후 T790M 변이 양성 발현 환자에 2차 치료로 타그리소를 진행하는 이른바 ‘순차치료’ 전략에 이 같은 생각을 밝혔다.

올해 미국임상종양학회(ASCO) 연례학술대회에서도 비소세포폐암 영역에 EGFR 유전자 돌연변이 환자의 경우에는, 순차치료 전략이 논의선상에 올랐다. 1차 표적항암제의 선택을 놓고 기존과 같이 1세대 TKI 제제부터 순차적으로 치료를 시작하느냐, 아니면 최근 처방권에 들어온 3세대 TKI 제제를 처음부터 사용하느냐의 문제였다.

특히 뇌전이에 혜택이 기대되는 타그리소라는 3세대 TKI 제제가 1차 치료제로 가능성을 엿보면서 이러한 이슈가 촉발된 것이다. 그런데 타그리소 1차 치료의 가능성을 강조한 'FLAURA 연구'를 보면 주요 평가지표 가운데 하나인 무진행생존기간(PFS)의 경우 해외와 국내 하위분석 결과가 다소 차이를 보인데다, 전체 생존율(OS) 결과도 나오지 않고 있다.

최 교수는 "타그리소는 조직검사를 통해 T790M 변이가 확인되어야만 사용할 수 있도록 허가를 받았다. 따라서 조직검사를 잘 시행해 T790M 변이를 잘 확인할 수 있는 의료기관들은 순차치료를 많이 시행하고 있다"고 국내 상황을 전했다.

그러면서 "우리나라의 경우 건강보험제도를 무시할 수 없는데, 의료진이 보다 재량권이 많을 경우 다양한 치료제들을 시도해볼 수 있겠지만 아무래도 현재의 건강보험제도에서는 환자들에게 보다 많은 치료 옵션을 제공할 수 있는 방향으로 치료를 하는 것이 좋기 때문에 순차치료를 시행하는 것"이라고 밝혔다.

다만 순차치료가 더 효과적인지, 타그리소를 1차 치료부터 사용하는 것이 효과적인지를 두고는 아직 명확한 데이터가 나와있지 않기 때문에 "기다려봐야 한다"는 입장을 분명히했다. 더욱이 결과를 논하기에는 아직 확실한 전체 생존기간 임상데이터가 부족하다고 평가했다.

해외 1, 2세대 TKI 제제 OS 1년 남짓, 국내 리얼월드 결과 약 40개월 '차이 극명'

실제로 EGFR TKI 제제의 치료성적이 외국과 한국이 많이 다르다는 점도 이러한 상황을 대변해준다고 지적했다.

최 교수는 "전체 생존기간을 직접비교한 임상자료가 아직 없기도 하고 우리나라는 아직 타그리소를 1차 치료제로 사용해본 경험과 자료가 많이 부족하다는 점을 생각해야 한다"면서 "EGFR TKI 제제의 치료성적은 외국과 한국이 많이 다른데 한국 환자들에 훨씬 더 약이 잘 듣고, 더 오래 치료를 이어간다. 이러한 상황에서 해외의 데이터만을 믿고 따라갈 수는 없다"고 못박았다.

이러한 상황에서 치료제를 어떻게 사용할지 고민하는 것은 또 다른 문제가 될 수 있다는 것이다. 그는 "외국과 한국에서의 치료 성적이 다르기 때문에 한국에서의 근거를 마련하라고 하는 것"이라며 "실제로 국내와 달리 해외의 데이터에 따르면 1세대, 2세대 EGFR TKI 제제들에서 확인되는 OS는 1년도 채 되지 않는다"고 말했다.

특히 "요즘에는 리얼월드 데이터의 중요성이 높아지고 있는데 국내 리얼월드 자료가 필요하다"며 "예를들어 한국에서 아파티닙(지오트립)의 리얼월드 데이터를 수집, 분석해보니 전체 생존기간(OS)이 약 40개월인 것으로 나타났다. 폐암 4기 환자들이 40개월을 넘게 생존해 있는 것"이라고 설명했다.

최 교수는 "결국 타그리소가 이 결과를 극복해야만 인정을 받을 수 있다고 본다. 하지만, 타그리소의 경우 국내 리얼월드 데이터 수집을 지원하지 않는다"는 점을 언급했다.

물론 "기존 EGFR TKI 제제로 1차 치료를 시작할 경우 모든 환자들에서 T790M 변이가 확인되는 것이 아니기 때문에 모든 환자들이 타그리소로 2차 치료를 할 수 없다는 의견도 있다"며 "순차치료를 시행하면 타그리소를 사용할 수 있는 환자들이 대략 절반으로 줄어들고, 타그리소를 사용할 수 없는 환자들은 손해를 볼 것이라는 의견도 있지만 그 손해가 어느 정도일지 평가할 수 있는 데이터가 충분하지는 않다"고 정리했다.

폐생검 발현율 의료기관마다 상이 "순차치료 전략 필요한 이유"
3세대 타그리소 "우려하는 내성 소세포폐암 변형, 결과 지켜봐야"

돌연변이 진단과 관련해 약 2년전부터 액체생검(혈액검사)만으로도 변이 진단이 가능하다는 이야기가 나오고 있다.

최 교수는 "물론 액체생검도 도움은 될 수 있지만 전부는 아니다. 여전히 더 확률이 높은 조직검사를 선호한다. 내성기전도 파악해야 하고 환자들에게 맞춤형 치료를 해야 하기 때문이다. 환자가 힘만 들어하지 않는다면 조직검사를 시행하는게 맞다"고 강조했다.

그러면서 "환자들이 조직검사를 다시 받는 것도 쉽지 않고, 혈액검사만으로도 T790M 변이를 발견할 수 있다는 의견도 나온다. 하지만 혈액검사만으로는 T790M 변이를 잘 확인할 수는 없다"고 말했다.

지난 해 발표된 전국 단위의 병리조사 결과에 따르면, 전체 폐암의 약 40%가 선암이며 약 44%가 폐암 4기에 해당했다. 폐암 4기 환자 중 약 40%가 선암이었으며, 이 가운데 약 60%가 EGFR 변이 양성 환자로 보고됐다.

여기서 문제점은 조직검사의 종류, 시술자의 숙련도 등에 따라서 T790M 변이를 확인하는 비율도 의료기관마다 차이를 보인다는 대목이다.

연구 결과, 우리나라에서는 약 50%의 환자에서 T790M 변이가 발현되는 것으로 알려져 있으나 현실적으로는 T790M 변이 발현율이 30% 수준에 머무는 것도 지적된다.

최 교수는 "결국 환자가 손해를 볼 수 있는 부분인데, 기본적으로 T790M 변이는 확인하기가 어렵다. 암세포를 많이 얻어야 하고 정상세포가 섞여서도 안 된다"며 "조직을 잘 얻어야 하고 시술자의 숙련도도 영향을 미친다. 대개 경피적 폐생검, 내시경 등을 시행하는데 실제로 의료기관마다 T790M 변이를 확인하는 비율은 상이하다"고 설명했다.

이어 "본원의 경우 연간 폐생검을 약 2천 케이스 이상 시행하고 있고, T790M 발현율도 60%에 육박한다. 연구 환경에서의 결과가 실제 진료 환경에서의 결과가 비슷한 부분"이라며 "필요할 경우 조직검사도 다시 시행을 하고 T790M 변이가 확인되면 그에 맞는 치료제를 찾아줄 수 있기 때문에 순차적으로 치료제를 사용하는 이유"라고 전했다.

더불어 내성과 관련한 문제도 지켜봐야 할 대목으로 꼽았다. 타그리소를 먼저 쓰고 나서 복잡한 전이나 내성이 생겼을 때엔 어떻게 치료할 것이냐에 대한 고민도 생겨날 수 있기 때문이다.

현재 타그리소를 1차 치료제로 사용했을 때 발현되는 내성으로, 빈도는 크지 않지만 'C797S 변이'가 학계 보고되고 있다.

최 교수는 "기본적으로 1세대 또는 2세대 표적치료제로 1차 치료를 시행한 후 약 절반 정도는 T790M 변이가 확인되는 것으로 알려져 있지만, 타그리소를 사용했을 때 어떤 내성이 발생하는지에 대한 연구는 아직 부족한 것이 사실"이라면서 "타그리소 치료 후 어떤 경우에는 암의 성격이 완전히 변하는 경우도 있는데, 이 경우 다른 항암제를 사용해도 효과가 전혀 없는 경우도 있다"고 지적했다.

그러면서 "기존의 EGFR TKI 제제로 1차 치료를 진행할 때 어떤 내성이 발생하는지, 어떻게 치료해야 하는지 등에 대한 연구는 이미 많이 수행되는 반면, 타그리소의 내성 연구는 거의 진행된 바가 없기 때문에 걱정을 하는 것"이라고 말했다

무엇보다 "타그리소를 1차 치료제로 사용했을 때 가장 걱정하는 내성은 소세포폐암으로의 변형"이라면서 "단, 아직 분석을 하고 있는 단계이기 때문에 그 결과가 나와봐야 알 수 있을 것 같다"고 의견을 냈다.

끝으로 최 교수는 "EGFR 변이 양성 환자들이 워낙 많기 때문에 건강보험재정에 미치는 영향을 고려하지 않을 수 없을 것"이라며 "타그리소가 최근 1차 치료제로 허가 범위를 넓히기는 했지만, 정작 치료를 희망하는 환자 가운데 비용을 감당할 환자는 얼마나 되겠나"고 되물었다.