난치성 암종으로 손꼽히는 난소암 시장에 진입한 표적항암제들(PARP 억제제 계열)이 게임체인저로의 치료 패러다임 변화를 주도할 전망이다.

계열약 선발품목인 아스트라제네카 '린파자(올라파립)'부터 GSK '제줄라(니라파립)', 애브비 '벨리파립(veliparib)'까지 진행성 난소암에 1차 치료제로 생존율을 강조한 최신 임상성적표를 대거 발표한 이유다.

특히 이들 표적항암제들은 PARP 억제제 단독요법부터 '베바시주맙'과의 병용요법, 항암화학요법 병용전략 등으로 선택지를 세분화해 특정 돌연변이(BRCA 변이) 환자에 얽매이지 않고 뚜렷한 치료효과를 제시했다는게 차별점이다.

올해 유럽임상종양학회(ESMO) 연례학술대회 본회의(presidential symposium)에서는 이러한 PARP 억제제 계열 난소암 표적항암제들의 새로운 임상 데이터들이 다양하게 공개됐다.

29일(현지시간) 학회에서는 "진행성 난소암에 1차 치료전략으로 PARP 억제제 계열 표적약들은 암 진행 위험을 상당부분 떨어뜨리며 패러다임 이동을 보여주고 있다"며 "치료의 주된 목표가 1차 치료에 따른 재발 방지에 맞춰진 만큼 이들 표적치료전략의 중요성도 부각되는 상황"이라고 정리했다.

이날 본회의 패널토론에 참석한 덴마크 코펜하겐대학병원 종양내과 만수르 미르자(Mansoor Raza Mirza) 교수는 "이제는 모든 환자들에 PARP 억제제를 고려할 때가 왔다(Yes, the time has come to come to offer all patients a PARPi)"고 논평했다.

통상적으로 진행성 난소암을 진단받은 환자에서는 수술적 치료와 함께 6~8주간 항암화학요법을 진행하게 된다. 문제는 항암화학요법만으로는 치료 반응을 보이는 환자가 대다수이고 결과적으로 다양한 내성과 재발 이슈도 끊이질 않는다는 대목이다.

미르자 교수는 "이러한 상황에서 2011년 표적치료약물로 '베바시주맙' 병용전략이 처방권에 진입했고 이후 신규 PARP 억제제들이 허가를 받으면서 난소암 치료성적 개선에 일대 전환점을 만들게 됐다"고 설명했다.

특히 작년 열린 ESMO 2018 학술회에서 첫 선을 보인 린파자의 1차약 임상인 'SOLO-1 연구'를 보면, 린파자는 항암화학요법 이후 환자에 유지요법으로 무진행생존기간(PFS)을 뚜렷하게 늘리며 주목을 받은 바 있다. 다만 해당 임상의 경우 진행성 난소암 환자에서도 BRCA 돌연변이가 일어난 환자들을 선택적으로 잡았다는데 일부 제한점은 있었다.

관전 포인트는, 올해 학회에서는 BRCA 변이에 국한되지 않은 모든 환자(all-comers)를 대상으로 1차 치료제의 효과를 살펴봤다는 점이다. 다만 세 개 표적치료제들 마다 단독요법이나 베바시주맙 등과의 병용전략으로 차이점은 보였다.

니라파립 'PRIMA 연구' 단독요법, 사망 위험 38% 감소

먼저 니라파립의 PRIMA 연구에서 주목할 점은, BRCA 돌연변이 여부였다. BRCA 변이 여부에 상관없이 진행성 난소암 환자를 대상으로 잡은 첫 PARP 억제제 연구 결과였다는 대목.

연구를 보면 백금기반 항암화학요법에 반응성을 가진 진행성 난소암 환자 733명을 대상으로, 36개월간 위약 대비 니라파립(1일1회)의 유효성을 비교했다.

그 결과, 니라파립 치료군은 무진행생존기간(PFS)을 유의하게 개선한 것이다. 전체 인원 대상 분석에서 PFS 중간값은 니라파립 치료군이 13.8개월로 위약군 8.2개월 대비 질환 진행이나 사망 위험을 38% 떨어뜨린 것이다. 더불어 24개월차 중간분석에서는, 전체 생존율(OS)는 니라파립 치료군에서 84%로 위약군 77%와는 뚜렷한 차이를 보였다.

또 한 가지 관전 포인트는, 연구에 상동재조합 결핍(Homologous Recombination Deficiency, 이하 HRD) 유전자 형질을 가진 암환자가 50.9% 포함됐는데 이들을 하위분석한 결과 PFS 중간값은 21.9개월로 위약 10.4개월에 두 배가 넘는 효과를 나타냈다.

안전성과 관련해서는 혈소판감소증(thrombocytopenia) 등 이상반응으로 치료를 중단한 인원이 니라파립 치료군에서 12%로 위약군 2.5%보다는 높게 나왔다.

주저자인 스페인 나바라의대 안토니오 마틴(Antonio Gonzalez Martin) 교수는 "니라파립 단독요법은 백금기반 항암화학요법 이후 사용할 수 있는 새로운 표준전략으로 고려해볼 수 있을 것"이라고 정리했다.

올라파립 'PAOLA 연구' 베바시주맙 병용 "PFS 개선 가장 길어"

이에 반해 PAOLA 연구는 진행성 난소암 치료전략에 조금 다른 해법을 제시했다. 현행 표준요법인 베바시주맙과 PARP 억제제 올라파립의 병용전략에서 두드러지는 생존율을 강조한 것이다.

결과를 보면, 올라파립을 추가한 치료군에서 생존율 상승이 두드러졌다. PFS 중간값은 22.1개월로 위약군 16.6개월 대비 위험비를 41% 낮췄다.

주저자인 프랑스 리옹1대학 이사벨 레이 코콰드(Isabelle L. Ray-Coquard) 교수는 학회 발표에서 "올라파립 병용전략은 위험비 감소와 무진행 생존기간 개선에 있어 지금껏 공개된 치료제 임상 가운데 가장 뚜렷한 치료효과를 보인 데이터였다"고 밝혔다.

그러면서 "임상에 참여한 환자군 역시 수술이나 BRCA 변이 여부에 제한을 두지 않았기 때문에 실제 진료현장에서 마주하는 진행성 난소암 환자들을 대표할 수 있는 결과"라고 평가했다.

이외 하위분석에서는 BRCA 변이와 HRD 양성인 환자에서 PFS 중간값이 37.2개월로 현저하게 길게 나왔다. 안전성과 관련해서는 베바시주맙과 올라파립 병용군의 경우 이상반응으로 인한 치료 중단율이 20% 수준으로 관찰됐다.

연구팀은 "진행성 난소암에 베바시주맙과 올라파립을 병용하는 전략은 유지요법으로 새로운 기준이 될 것"이라고 평가했다.

벨리파립 'VELIA 연구' 케모 병용 "BRCA 및 HRD 양성 주목"

한편 후발주자인 벨리파립은 항암화학요법(케모)과의 병용전략으로 또 다른 선택지를 제시했다.

임상에 등록된 치료 경험이 없는 진행성 난소암 환자 1100명은, 1차 유도요법으로 카보플라틴 및 파클리탁셀 등의 항암화학요법을 투여받았다. 이들에서 벨리파립 단독요법과 병용요법, 항암화학요법 단독치료군을 각각 비교한 것이다.

그 결과 벨리파립을 항암화학요법에 추가하는 전략이 생존혜택이 컸다. ITT 분석에서 벨리파립 병용군에서 PFS 중간값이 23.5개월로 항암화학요법 단독군 17.3개월 대비 유의하게 길었기 때문이다.

더욱이 하위분석에서는 BRCA 변이가 있는 환자의 경우 벨리파립 병용군의 PFS 중간값이 34.7개월로, 항암화학요법 단독군 22.0개월과 비교해 암 진행이나 사망 위험을 56%줄이는 결과를 보였다. HRD 양성 환자에서도 PFS 중간값은 31.9개월로 대조군 20.5개월 대비 위험비를 43% 낮췄다.

안전성과 관련해서는 기존 항암화학요법에 벨리파립을 추가하는 전략인 만큼 빈혈과 혈소판 감소증, 피로, 구토 등의 발생률이 높게 나타났다.

주저자인 미국 MD앤더슨 암센터 로버트 콜맨(Robert L. Coleman) 교수는 "진행성 단계에 있는 중증 난소암에서는 항암화학요법과 벨리파립의 병용전략을 새로운 선택지로 고려할 수 있을 것"이라고 설명했다.