경쟁이 가열되고 있는 항혈전제 시장에서 티카그렐러(Ticagrelor)가 출혈 위험성이라는 치명적 한계에도 불구하고 강력한 효과를 연이어 증명하며 성장세를 이어가고 있다.

양날의 검으로 여겨졌던 출혈 위험성을 효과로 상쇄하고 있는 것. 하지만 이에 대해 국내 전문가들은 위험성에 더욱 주목하며 국내 임상에 맞는 추가 연구가 필요하다는 의견을 내고 있다.

무작위 대조 임상에서 다시 효과 입증…치료 중단율 10%p 높아

현지시각으로 3일 손꼽히는 의학 저널인 뉴잉글랜드저널오브메디슨(NEJM)에는 티카그렐러와 위약간에 대규모 임상 시험 결과의 최종 보고서가 게재됐다(10.1056/NEJMoa1908077).

지난달 유럽심장학회(ESC 2019)에서 일부 공개돼 주목받은 바 있는 티카그렐러와 아스피린, 위약과 아스피린 등 이중항혈전요법에 대한 이중 맹검 무작위 대조 임상시험의 최종 결과다.

총 1만 9220명의 환자를 무작위 배정하고 39.9개월간의 추적 관찰이 이뤄진 이번 임상에서 티카그렐러는 출혈 위험성을 상쇄하는 우수한 효과를 보여줬다.

항혈전제의 마지막 목표 중 하나인 영구적 치료 중단율이 34.5%를 기록하며 위약 대조군의 25.4%에 비해 10%p를 높이는데 성공했기 때문이다.

주요 심혈관 사건도 크게 줄이는데 성공했다. 위약을 복용한 환자들은 심혈관 질환에 노출된 것이 8.5%에 달하는 반면에 티카그렐러와 아스피린을 함께 복용한 환자들은 7.7%에 불과했다.

주요 위험 인자를 보정한 결과 결과적으로 티카그렐러를 복용한 환자들이 그렇지 않은 환자들에 비해 10%나 위험성이 높아진 것이다.

반면에 역시나 주요 출혈 발생률은 한계로 남았다. 두 그룹간에 출혈 발생률을 조사한 결과 티카그렐러 복용 환자들은 2.2%를 기록했으나 대조군은 1%에 그쳤다.

이로 인해 보정 후 위험비도 티카그렐러를 복용한 군이 무려 2.32배나 출혈 위험이 높아지는 것으로 분석됐다.

두개내 출혈도 마찬가지로 위험성이 크게 높아졌다. 티카그렐러를 복용한 것만으로 머리에 출혈이 날 확률이 1.7배나 높아지는 결과를 보였다.

그러나 세부적으로 들어가보면 주요 출혈 위험은 높아진 반면 치명적인 출혈은 큰 차이를 보이지 않았다.

치명적 출혈 발생률과 심근경색, 뇌줄중, 치명적 두개내 출혈 등의 복합 결과를 분석하자 티카그렐로를 처방받은 그룹과 위약 그룹의 차이는 불과 7%밖에 나지 않았다.

연구진은 "그동안의 임상에서 밝혀졌던 것과 같이 티카그렐러를 복용하면 심혈관 사건을 줄이는데는 큰 도움이 된다는 것이 장기 관찰에서도 드러났다"며 "하지만 주요 출혈 발생률이 높아진다는 것도 확인했다"고 설명했다.

국내 전문가들은 엇갈린 평가…"추가 연구 필요하다"

이렇듯 심혈관 질환 예방과 출혈 위험성이라는 상반되는 결과가 지속되는 것에 대해 국내 전문가들은 엇갈린 평가를 내놓고 있다.

상대적으로 안전성이 확보된 환자들에게는 적극적 처방을 권고할 수 있다는 평가와 조금 더 신중해야 한다는 의견이 바로 그것이다.

빅5 병원 중 하나인 A대학병원의 심혈관센터장은 "아직 학회를 비롯해 우리나라 전문가들 사이에서 많은 디베이트(토론)가 있는 사안이라 방향성을 제시하는 것은 부담스럽다"면서도 "하지만 개인적인 의견을 말하자면 충분히 활용 가치가 있는 옵션"이라고 평가했다.

그는 이어 "말이 신약이라고는 하나 이미 충분한 검증을 통해 항응고 효과는 분명하게 검증이 됐고 출혈 위험성도 심각한 수준은 아니라고 생각한다"며 "상대적으로 출혈 위험이 적은 당뇨환자 등에게는 적극적으로 고려할 수 있는 옵션이라고 본다"고 덧붙였다.

하지만 국내 학계에서는 여전히 출혈 위험성에 방점을 찍으며 신중론의 입장을 견지하고 있다.

지난 2013년 국내에 티카그렐러가 들어온 이후에 출혈 합병증 사례가 계속해서 보고되고 있는 만큼 국내 임상에 맞는 가이드라인이 나오기 전까지는 신중히 접근해야 한다는 입장이다.

실제로 대한심장혈관연구재단이 발주한 연구에서도 이같은 경향은 분명하게 드러난다. 서울아산병원 등 국내 10개 심장센터가 공동으로 참여한 이 연구를 통해 학계는 출혈 위험성을 심각하게 경고했다.

2014년부터 2017년까지 800명을 대상으로 진행된 국내 첫 대조 연구에서 티카그렐러를 복용한 환자들은 1년간 출혈 합병증이 11.7%나 발생했다. 대조군이 5.3%에 그친 것과 비교하면 두배를 상회하는 수준이다.

또한 치명적 출혈 발생률도 티카그렐러를 복용한 그룹은 7.5%를 기록해 대조군 4.1%를 크게 웃돌았다.

특히 이 연구가 국제적인 표준요법에 따라 처방을 유지했다는 점에서 세계 각국에서 이뤄진 다기관 무작위 연구 결과들이 우리나라 환자들에게는 맞지 않을 수 있다는 가능성을 보여준 셈이다.

그러나 이러한 연구 결과가 티카그렐러에 대한 심각한 부작용을 강조하는 것은 아니라는 것이 연구진의 설명이다. 국내 환경에 맞게 새로운 가이드라인을 만들어야 한다는 것을 의미한다는 해석.

연구에 참여한 서울아산병원 심장내과 박덕우 교수는 "티카그렐러의 부작용을 강조한 것이 아니라 과연 우리나라 환자들에게 세계에서 이뤄진 연구 결과들과 표준 요법을 그대로 적용해도 되는가에 대한 부분에 대한 연구"라고 설명했다.

이어 그는 "이 연구가 보여주는 것은 우리나라 환자의 특성에 맞게 출혈 위험성을 줄이고 합병증을 막기 위한 전략이 필요하다는 것"이라며 "우리나라 임상에 맞는 치료 전략을 세우기 위한 추가적 연구가 필요하다"고 제언했다.