제2형 당뇨병 치료제 시장 다처방약제인 'DPP-4 억제제'들에서도 처방 안전성 이슈가 나왔다

다른 경구혈당강하제에 비해 DPP-4 억제제를 투여한 그레이브스병(Graves disease)의 악화 빈도가 증가한다는 의견이 처음으로 제기된 것이다.

해당 이슈는 후향적 분석 결과로 임상적 근거 수준은 낮은 편에 속하지만, 자가면역질환의 일종인 그레이브스병의 악화 가능성을 두고는 첫 연관성을 파악한 자료라는데 귀추가 주목된다.

DPP-4 억제제와 그레이브스병 악화 사이에 연관성을 분석한 최신 임상결과는 올해 세계당뇨병연맹(IDF) 총회에서 전문가 논의가 진행됐다.

이에 따르면, 다른 경구혈당강하제에 비해 DPP-4 억제제 투여군에서 치료 3개월차 '유리(free) T3' 수치 변화가 컸으며 그레이브스병의 악화 소견이 보다 빈번히 관찰된 것이다.

현재 국내에서도 DPP-4 억제제는 장기간 처방 안전성을 구축해오면서, 단독요법 및 병용요법으로 처방 선택지가 넓은 상황이다.

대한당뇨병학회가 발표한 '당뇨병 팩트시트 2018' 자료에 의하면 "국내는 단독요법으로 메트포르민의 처방은 지속적으로 증가했고, 설폰요소제는 2008년 이후 급격히 감소하는 상황으로, DPP-4 억제제와 메트포르민 2제 병용요법이 급격히 증가해 가장 흔한 처방을 이룬다"고 설명했다.

그런데, 일부 연구들에서는 해당 계열약물이 작용하는 체내 DPP-4의 경우 T세포를 포함한 면역세포의 표면에 CD26 항원이 발현되는 사례가 보고된다는 것. 관건은, 이러한 DPP-4 억제작용이 추후 체내 면역체계에도 영향을 미칠 수 있다는 지적이 제기된 이유였다.

이와 관련해, 이미 DPP-4 억제제를 투여한 환자들에서는 다양한 자가면역질환 증세가 관찰된 바 있다. 다발성관절염(polyarthritis)을 비롯한 자가면역 피부질환인 수포성 유사천포창(Bullous pemphigoid), 갑상샘 세포를 손상시킬 수 있는 면역세포의 작용이 증가되는 하시모토병(Hashimoto disease) 등이 대표적 사례다.

이 가운데 대표적 자가면역질환 중 하나인 그레이브스병과 관련한 안전성 평가 자료가 없는 상황에서, 이번 연구는 DPP-4 억제제를 투여하는 환자에서 그레이브스병의 활동성에 미치는 영향을 평가하는데 초점을 잡았다.

연구를 보면, 2009년부터 2018년까지 DPP-4 억제제를 포함한 경구 혈당강하제를 복용 중인 제2형 당뇨병과 그레이브스병이 동반된 환자 645명을 대상으로 다기관 후향적 분석을 실시했다.

특히 이들에서 DPP-4 억제제와 다른 경구 혈당강하제 투여군으로 구분해 그레이브스병에 미치는 영향을 비교한 것. 이에 갑상샘 기능검사 수치의 변화와 관련해 't-test' 및 'Fisher's exact test'의 결과 변화를 파악하고 다변량 회귀분석을 통해 그레이브스병의 악화 정도를 비교했다. 여기서 경구 혈당강하제 투여 6개월 이내 항갑상샘제의 투여 용량을 증량한 경우가 그레이브스병 악화 소견으로 잡았다.

그 결과, 다른 경구제에 비해 DPP-4 억제제 투여군에서 치료 3개월차 갑상샘 유리 T3 수치 변화가 컸으며 그레이브스병의 악화 소견이 보다 빈번히 나타났다. 증상 악화를 경험한 환자군에서 DPP-4 억제제 투여 비율이 높게 보고된 것.

다변량 회귀분석에서도, DPP-4 억제제와 그레이브스병 사이에 유의한 연관성이 포착됐다. 특히 그레이브스병의 악화와 관련해 DPP-4 억제제를 투여한 비율이 높을 수록 위험도가 5.62배 높았으며 연령 및 그레이브스병의 유병기간에서도 유의한 연관성을 보였다는 평가다.

책임저자인 일본 홋카이도의대 내분비내과 토모노리 세키자키(Tomonori Sekizaki) 교수팀은 "이번 결과 DPP-4 억제제에서는 그레이브스병의 악화와 연관성을 보이는 것으로 나타났다"면서 "일부 연구에서 제2형 당뇨병 환자에서 DPP-4 억제제를 12주간 사용한 경우 '조절(regularory) T세포'의 수치가 감소했다. 마이스모델 실험에서도 해당 조절 T세포가 그레이브스병에 걸린 쥐에서는 줄어드는 것으로 나타났다는 점을 주목해볼 필요가 있다"고 설명했다.

한편 그레이브스병은 갑상샘 자극작용을 갖는 갑상샘 자가항체로 인해 발생하는 자가면역질환이다. 현재 그레이브스병 약물 치료제로는, 갑상샘 호르몬 생산을 억제하거나 항체 수치를 줄여주는 항갑상샘제인 'PTU(propylthiouracil)'과 '메티마졸(methimazole, 이하 MTZ)'이 주로 처방되고 있다.