'PCSK9 억제제에 뒤이은 신개념 유전자 치료제의 등장.' 일년에 두 번 피하주사하는 방식의 차세대 이상지질혈증 신약 '인클리시란'이 처방권 진입에 바짝 다가섰다.

현행 표준치료제인 스타틴 고강도 치료에도 효과를 보지 못한 환자들에서, LDL 콜레스테롤 수치를 절반 이상 줄이며 지질강하 효과나 안전성 모두에 좋은 평가를 받고 있다.

특히 기존 지질강하제들과는 달리 'siRNA(small interfering RNA)'를 직접 타깃하는 첫 신약으로, 고위험군으로 꼽히는 죽상경화성심혈관질환 및 가족성 고콜레스테롤혈증 환자들에 폭 넓은 사용이 가능할 전망이다.

다국적제약사 노바티스가 개발 중인 이상지질혈증 혁신신약 인클리시란(inclisiran)의 3상임상 세 건의 주요 임상결과(pivotal trials)가 국제 학술지인 NEJM 3월18일자 온라인판에 동시 발표됐다(doi: 10.1056/NEJMoa1912387).

여기서 시험대에 오른 인클리시란은, siRNA 표적 치료제로 체내 지질 상승을 차단하는 과정에서 RNA 간섭이라는 자연과정을 활용한다는 점이 특장점으로 꼽힌다.

이번 3상임상 세 건 모두에서도 안전성과 개선효과를 두고 괄목할만한 치료 혜택을 제시했다. 심혈관질환 고위험군으로 분류되는 죽상경화성심혈관질환(atherosclerotic cardiovascular disease, 이하 ASCVD) 및 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heterozygous familial hypercholesterolemia, 이하 HeFH) 환자에서 LDL-C(저밀도 지질단백 콜레스테롤)를 줄이는 유효성을 나타낸 것이다.

특히 인클리시란 치료 17개월차 ASCVD 환자의 경우엔 LDL-C 수치를 52% 감소시켰으며, ASCVD 및 고위험군에서는 50%, HeFH 환자군에서도 LDL-C를 50% 줄였다. 이들 모두가 인클리시란 치료 이전에 최대 내약 용량의 지질강하치료를 진행했음에도 불구, LDL-C 수치가 지속적으로 상승한 환자들이었다는데 이번 임상 데이터가 주목을 받는 이유다.

다만 세 건의 임상에는 참여 환자군이 달랐는데, 'ORION-9 연구'에서는 HeFH 환자가 대상이었으며 'ORION-10 연구'는 ASCVD 환자, 'ORION-11 연구'에는 ASCVD 및 고위험군에 초점을 맞춰 진행한 결과였다.

이번 임상 데이터를 통해 심혈관질환 고위험군을 겨냥한 콜레스테롤 치료 신약의 시장 진입은 더욱 빨라질 전망이다. 이미 작년 연말에도 미국심장협회(AHA) 정기학술회에서 인클리시란의 주요 임상 결과가 한 차례 공개된 바 있다. 당시에도 이상지질혈증 환자들의 LDL-C 수치를 58% 가량 줄이며 지질치료 약물의 새로운 옵션으로 관심을 받은 것이다.

현재 인클리시란은 '최대 내약용량의 지질강하제 치료에 반응을 보이지 않는 ASCVD 또는 HeFH 환자'에 사용하는 이상지질혈증 치료제로, 미국FDA 및 유럽EMA의 신약 허가 검토가 진행 중인 상황이다.

이번 ORION-11 연구의 책임저자인 영국 임페리얼대학 심혈관질환예방센터 카우식 레이(Kausik Ray) 교수는 "인클리시란은 세 건 임상에서 내약성과 지질저하치료에 있어 일관된 개선효과를 보였다. 현재 스타틴 표준요법으로도 LDL-C 목표치에 도달하지 못한 환자들에 혁신적인 치료제로 주목된다"고 평가했다.

ASCVD 및 FH 환자 치료 혜택 뚜렷, 올해초 NHS 계약 처방권 진입 가속화

먼저 'ORION-9 연구'는 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 환자에서 인클리시란의 지질개선효과를 평가한게 핵심이었다(doi: 10.1056/NEJMoa1913805).

HeFH는 이상지질혈증 가운데서도 아주 드물게 발생하는 유전성 질환으로, LDL-C 수치가 과도하게 증가하면서 이른 시기에 ASCVD가 발생하는 것으로 알려졌다.

관건은, ORION-9 연구 분석 결과 인클리시란을 투약한 HeFH 환자들에서는 치료 17개월차 LDL-C 수치가 50% 줄었다는 대목. 시간 변수를 보정해 치료 3개월부터 18개월까지를 분석한 결과에서는 LDL-C 수치는 45% 감소하는 것으로 나타났다.

결과적으로 인클리시란은 모든 유전자형의 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 LDL-C 감소효과가 상당했다는 평가가 내려졌다. 더불어 치료와 관련한 응급 이상반응의 발생 비율도 위약군과 비슷한 수준으로 보고됐다.

책임저자인 위트워터스랜드(Witwatersrand)의대 프레드릭 라알(Frederick Raal) 교수는 "가족성 고콜레스테롤혈증은 치료가 매우 까다로운 질환이다. 일년에 두 번 주사하는 인클리시란이 이번 임상에서 현행 가이드라인에서 추천하는 LDL-C 수준으로 개선혜택을 보인 것은 매우 고무적인 결과"라고 평가했다.

이러한 결과는, ASCVD 환자와 고위험군이 대거 참여한 'ORION-10 연구' 및 'ORION-11 연구'에서도 비슷하게 보고됐다. 최대 내약 용량의 지질강하 치료를 진행하면서 인클리시란을 추가 병용하는 전략으로 개선효과를 평가한 것이다.

ORION-10 연구의 책임저자인 메이오클리닉 심장센터 알 스콧 롸이트(R. Scott Wright) 교수는 "ASCVD 환자에서 LDL-C 조절이 핵심인 만큼, 6개월에 한 번씩 주사하는 인클리시란이 안전성에 있어서도 위약과 비슷한 결과를 보였고 지속적인 지질 개선 효과를 보인 것은 중요한 대목"이라고 말했다.

한편 올해 1월 노바티스 본사는 영국 건강보험서비스(NHS)와의 계약을 맺고, 일년에 두 번 주사하는 혁신적 치료방식의 '올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)' 계열 유전자 의약품인 인클리시란의 처방권 진입을 앞당긴다는 계획을 발표했다.

계약에 핵심 약제로 떠오른 것이, 인클리시란이었다. 현재 심혈관질환을 진단받은 죽상동맥경성 화심혈관질환(ASCVD) 환자에 스타틴 치료에 병용하는 3상임상이 진행 중인 상황이다. 유럽지역의 신약신청은 올 1분기내에 진행할 것으로 알려졌다.

이와 관련 뇌졸중 및 심장발작을 경험한 초고위험군 ASCVD 환자를 대상으로 한 3상임상인 'ORION-4 연구'도 진행 중이다.