다발경화증 분야 2세대 'BTK 억제제'의 진입이 본격 절차를 밟아가고 있다.

현재 시장에는 대표적인 계열약 선발품목으로 '임브루비카(이브루티닙)'가 진입해있는 상황이지만 안전성 문제가 제기되면서, 후발 계열약 개발이 경쟁적으로 이뤄지는 분위기이다.

일단 개발경쟁에 가장 빠른 진척을 보이는 머크 '에보브루티닙'은 작년 중간보고 결과에서 특정 고용량에 제한적인 치료효과와 안전성 문제 등으로 주춤하는 모양새였지만, 최근 2년 이상의 장기 추적관찰 결과 1일 2회 투약 방식으로 전환하면서 안전성 문제 일부를 해결한 것으로 이목을 집중시키고 있다.

코로나19 대유행 여파로 온라인 미팅으로 진행된 올해 유럽신경과학회(EAN) 연례학술대회에서는 재발성 다발성 경화증 분야 후발 BTK 억제제 계열약인 에보브루티닙(Evobrutinib)의 확장 임상결과가 25일 현지시간 공개됐다.

작년 5월 미국신경학회(AAN)에서 공개된 중간분석 결과의 경우 일부 고용량(75mg 용량)에서만 개선효과가 입증됐지만 투약 환자에서 간수치나 위장장애 등 이상소견이 늘어나는 등 안전성 문제가 지적된 것과는 달리, 108주간 진행된 이번 장기간 추적관찰 결과에서는 내약성에 좋은 평가를 보인 것으로 확인됐다.

일단 선택적 BTK 저해제로 경구약제인 에보브루티닙은 면역 B세포의 활성화를 차단하고 염증 사이토카인(cytokine)의 방출을 억제하는 작용기전을 가진다. 무엇보다 기존 '오크렐리주맙'과 같은 CD20 항체약물들이 갖고 있는 B세포 감소기전과는 차별성을 내세우고 있다.

공개된 2상임상 확장연구격인 'OLE 연구(open-label extension)' 결과의 핵심은, 하루 두 번 에보브루티닙 75mg 용량을 투약받은 환자군에서는 연간 재발률(ARR)이 치료 48주차 0.11에서 치료 108주차 0.12로 일관된 경향성을 보고했다는 대목. 다시말해 이전 임상과 달리 해당 용량을 하루 한 번 먹는 전략보다 하루 두 번으로 나눠 투약하는 것에 더 높은 재발 개선효과를 검증받은 것이다.

더불어 기존 BTK 억제제들에서 문제로 언급된 안전성 문제에서도 일단 파란불을 켰다. 2년 이상 환자 모니터링이 진행된 결과에서 중증 감염이나 위장관 부작용 등 새롭게 보고된 이상반응이 없었기 때문이다.

개발사인 머크 세로노측은 "에보브루티닙은 후발주자로 선택성을 높인만큼 환자들에서 전신 부작용을 경험하는 사례가 없었다"며 "앞서 2상임상에서는 AST 및 ALT 등 간수치 상증이나 인후두염을 포함한 위장관장애 등의 안전성 문제가 흔하게 보고됐지만, 이번 장기추적 결과에서는 얘기가 달랐다"고 설명했다.

임상 데이터에 따르면 일시적인 ALT 상승은 있었지만 이마저도 투약 첫 24주차까지 해당되는 문제로, 장기추적 관찰에서는 간수치의 상승은 없었던 것으로 보고했다.

회사측은 "선택된 용량으로 현재 3상임상을 준비 중인 상황"이라며 "2년 이상 1200여명의 환자들에서 심각한 감염 문제 등 안전성 문제가 늘지 않은 것은 주목해봐야 할 부분"이라고 입장을 밝혔다.

이와 관련, 현재 진행 중인 3상임상은 두 건으로 'EVOLUTION RMS 1 및 2 연구'에 착수한 상황. 해당 임상은 비교약제가 위약이 아닌 활성대조물질로 '테리플루노마이드'를 잡아서 96주의 치료기간동안 연간 재발률 및 이차 평가지표로 MRI 이미지상 병변 소견 및 질환악화 정도(EDSS)가 평가될 예정이다.

이번 OLE 임상에는 총 267명의 재발성 다발경화증 환자가 등록됐으며, 추적관찰 108주차까지는 213명의 환자가 치료를 완료했다.

"기존 투약 방식 효과 및 안전성 제한적" 국내 3상임상 진행 중

2세대 BTK 억제제로 평가되는 에보브루티닙의 3상임상은 국내에서도 진행 중이다.

국내에서는 작년 12월말부터 서울아산병원, 가톨릭의대 서울성모병원, 서울대병원, 세브란스병원, 국립암센터 등 6곳 주요 병원에서 임상평가에 돌입했으며 재발성 다발성 경화증이 있는 환자에서 인터페론 베타1a와의 유효성과 안전성이 비교된다.

한편 에보브루티닙의 경우 개발 상황이 가장 빠른 2세대 BTK 억제제로 주목을 받아왔지만, 작년 중간보고에는 개선효과와 안전성에서 아쉬운 결과지를 보인 바 있다.

유럽다발성경화증연구학회(ECTRIMS) 연례학술대회에서 예비조사결과가 공개됐었고 지난 10일 미국신경학회(AAN) 연례 학술대회에서 최종 결과가 발표됐으나, 다양한 용량요법을 시도한 2상임상에서 75mg 1일 1회 용법만 효과를 입증했기 때문이다.

해당 임상의 경우 재발완화형 다발성경화증 환자와 이차 진행성 다발성경화증 환자 267명이 등록됐는데 이들 대부분은 확장장애상태척도(Expanded Disability Status Scale, 이하 EDSS)가 6점을 넘지 않는 상태였다.

주요 결과를 보면, 에보브루티닙 75mg 1일1회 용법군에서 이러한 병변의 갯수가 줄어드는 소견을 보였지만 나머지 25mg 용량이나 용법을 달리한 치료군에서는 효과가 나타나지 않았다.

이상반응에서는 혈중 간수치가 증가했다. 에보브루티닙 전 투약군에서 인후두염을 비롯한 간수치인 ALT 및 AST와 지방분해효소가 상승했고 특히 간수치가 상승한 환자들은 무증상성인 경우가 많았고 올라간 간수치는 치료기간 가역적으로 변했다.

이상반응으로 치료를 중단한 환자군은 75mg 1일1회 용법군에서 11%, 75mg 1일2회 용법군에서 13%로 나타났다.