강윤희 전 식약처 심사위원
이에 아스트라제네카는 데이터의 신뢰성 회복을 위해 중간분석 결과를 Lancet에 실어 전문가들의 peer review가 가능하도록 했다. 이제 데이터가 나왔으니 면밀히 검토할 필요가 있다. 그런데 국내 언론에서 이 논문의 자세한 분석에 대한 보도가 거의 없어서 필자가 요약, 분석해 칼럼으로 싣고자 한다.
아스트라제네카 백신의 중간 분석은 4개의 진행 중인 임상시험, 즉 COV001(phase 1/2, UK), COV002(phase 2/3, UK), COV003(phase 3, Brazil), COV005(phase 1/2, South Africa)의 데이터를 함께 분석한 것이다. 이 중 유효성은 COV002, COV003을 합쳐서 분석했고, 안전성은 4개를 합쳐서 분석했다.
COV005를 제외한 3개의 임상시험은 단일 맹검, 즉 시험대상자는 자신이 아스트라제네카 백신을 접종받는지, 대조군을 접종받는지 모르지만, 연구자는 알고 있는 상태로 진행됐다. 이는 화이자, 모더나의 이중 맹검보다는 데이터의 객관성 면에서 한 단계 낮은 수준이다. 미국에서 진행 중인 아스트라제네카 백신 3상 임상시험은 이중맹검으로 진행되고 있다.
문제의 low dose(LD) 접종 오류는 COV002 임상시험에서 발생했다. 접종되는 바이러스양을 2가지 방법, 즉 spectrophotometer와 quantitative PCR(qPCR)로 이중 측정했는데, 한 batch에서 두가지 방법의 결과가 다르게 나왔고(spectrophotometer는 standard dose-SD, qPCR 결과는 LD), 어느 쪽 결과를 신뢰할지 규제기관(영국의 MHRA)과 의논 결과 COV001 임상시험과의 연속선상에서 spectrophotometer 결과를 받아들였지만, 나중에 확인 결과 spectrophotometer 분석상 부형제가 함께 분석돼 falsely 증가된 결과를 보인 것이고, qPCR 결과가 타당했다는 것을 확인하게 됐다.
이 검증 기간 동안 결국 실제는 LD가 SD군에 상당히 투여된 것이다. 이는 바이러스 양을 측정하는 방법이 충분한 검증이 안된 상태로, 즉 품질의 일관성이 유지되지 않은 상태로 임상시험이 진행됐다는 것을 의미하는 것으로서 사실상 이 시기의 임상시험 결과는 신뢰하기 어렵다는 것을 보여준다. 이런 문제가 발생한 이후 바이러스양을 측정하는 새로운 방법이 도입됐다고 기술돼 있으므로, 이 새롭게 확립된 방법에 의해 품질이 관리된 백신이 투여된 결과만이 신뢰할 수 있다고 판단된다.
또한 본래 1회 접종만으로도 충분한 항체가 만들어질 것으로 추정해, 단회 투여 디자인으로 임상시험을 하다가 booster를 추가해야 확실하게 항체가 증가하는 것을 확인하게 돼, 뒤늦게 booster를 추가하는 디자인으로 변경했는데, 이로 인해 COV002 초기에 참여한 시험대상자들이 booster를 접종한 것은 매우 늦은 시점이었다. 전체적으로 2개월 뒤에 booster 접종을 받았고, 53.2%은 3개월 뒤에 받았다.
문제는 booster 접종 타이밍에 따른 subgroup 분석 결과 booster 접종을 늦게 할수록 백신 효과가 더 좋은 경향을 보였다는 점이다(59.3% vs. 65.6%, 53.4% vs. 65.4%). 이는 booster 접종을 초회 접종 후 4주 뒤에 시행하고 있는 현재 진행 중인 3상 결과에 대한 전망을 어둡게 한다.
결국 회사가 90%의 유효성을 주장하고 있는 LD/SD군의 유효성을 평가하는데 상당히 큰 교란인자들이 있다. 첫째 투여한 바이러스양을 신뢰하기 어렵고(품질관리가 제대로 되지 않음), 둘째 booster 접종을 2~3개월 뒤에 한 점, 셋째 18-55세 군만 포함한 점, 넷째 대상군의 수가 2741명으로 적다는 점 등은 유효성 결과 해석을 매우 어렵게 한다.
또한 이전 칼럼에서도 지적했듯이 LD/SD군, SD/SD군의 항체 형성 정도, 중화항체 형성 정도, 세포면역 반응정도가 유사했기 때문에 이 결과를 설명할 수 있는 과학적 개연성이 없는 점도 여전히 남아 있다. 그러므로 LD/SD군의 유효성 결과는 반드시 추가 임상으로 검증돼야 하겠다.
허가 신청을 할 가능성이 높은 SD/SD군의 중간 분석 유효성은 62.1% 이다. 그런데, 신뢰구간 41.0~75.7로서 신뢰구간 하한이 국내 식약처 코로나 백신 허가 기준인 50%를 충족하지 못한다(물론 신뢰구간의 하한으로 판단하지는 않지만 하한까지 기준을 충족해야 안전하다고 할 수 있다). 물론 62.1%도 바람직한 백신 효과 기준인 70%를 충족하지 못한다.
즉, SD/SD군의 경우 중간 분석 결과로는 백신효과가 코로나를 종식시키기에는, 즉 사회적 거리두기를 완화할 수 있을 만큼의 효과는 어려울 수 있음을 시사하며, 좀 더 많은 대상군의 결과가 나와야 최종 유효성 평가를 할 수 있다고 판단된다. 또한 무증상 감염에 대한 예방 효과는 SD/SD군에서 3.8%로서 거의 없다고 판단된다. 참고로 화이자와 모더나는 무증상 감염에 대한 예방 효과는 분석하지 않았다.
이번 논문에 비로소 안전성 정보가 비교적 명료하게 기술됐다. 중대한 부작용은 아스트라제네카 백신 접종군과 대조군에서 빈도가 유사했다. 백신과 관련이 있다고 평가된 중대한 부작용은 문제의 횡단성 척수염 1예였다. 이 사례는 booster 접종 후 14일째 발생했고, 독립적인 신경학적 자문위원회에서 평가했다.
횡단성 척수염 1예가 더 있었으나, 임상시험에 참여하기 전 다발성경화증이 있었던 것으로 평가됐다. 비록 문제의 사례에서 후유증 없이 회복된 듯하나, 백신과 관련된 횡단성 척수염의 약 40%는 영구적인 장애를 가지게 된다는 점에서 절대 가볍게 여겨서는 안되는 부작용이다.
정리하면, 이번에 란센에 발표된 논문을 통해서도 유효성, 안전성 면에서 허가할 수 있을 만큼의 근거는 매우 부족하다고 할 수 있겠다. 따라서 식약처는 임상3상 최종 결과 없이 섣불리 허가를 해서는 안될 것이다. 아스트라제네카 백신이 보관 온도, 가격 등에서 매우 큰 장점이 있는 것은 사실이나 중간 분석 논문을 읽어보니 '싼게 비지떡'이라는 말이 생각나는 것은 왜일까.
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