지난 3월 미국 FDA가 최초로 대사이상관련 지방간염(MASH·NASH) 분야 첫 신약으로 마드리갈 파마슈티컬스사의 레즈디프라(성분명 레스메티롬)를 승인한 가운데 후발주자들이 추격 행보에 나섰다.

하루 간격으로 MASH 신약후보물질 서보두타이드와 터제파타이드는 성공적인 임상 2상 결과를 공개하며 향후 3상 진행을 예고한 것.

특히 임상 2상에 불과하지만 승인의 토대가 된 레스메티롬 임상 3상 결과와 단순 비교해도 효과 면에서 우위라는 점이 기대감을 키우고 있다.

미국 스트라비츠-산얄 간질환대사건강연구소 아룬 산얄 박사 등이 진행한 MASH 및 간 섬유증에 대한 서보두타이드 투약 임상 2상 결과가 국제학술지 NEJM에 7일 게재됐다(DOI: 10.1056/NEJMoa2401755).

당뇨병 치료제로 시작한 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1) 수용체 작용제가 체중 감량 및 MASH 개선에서도 효과를 보인다는 것이 확인되면서 GLP-1 성분을 중심으로 한 신약후보물질 임상이 불붙고 있다.

연구진은 글루카곤 수용체와 GLP-1 수용체의 이중 작용제인 서보두타이드가 MASH 치료에 있어 GLP-1 수용체 작용제 단독보다 더 효과적일 수 있다는 판단에 따라 실제 효과를 측정하기 위한 임상을 계획했다.

생검으로 확인된 MASH 및 섬유화 단계 F1~F3를 가진 참가자를 1:1:1:1 비율로 무작위로 할당해 서두보타이드 2.4, 4.8, 6.0mg 또는 위약을 매주 한 번씩 피하 주사토록했다.

임상은 24주간 급속 투여-용량 증량 단계 및 24주간 용량 유지까지 두 단계로 나눠 총 48주간 진행했다.

주요 연구 종말점은 섬유증의 악화 없이 MASH의 조직학적 개선(감소)였고, 2차 종말점은 간 지방량의 30% 이상 감소 및 조직검사에서 섬유증의 1단계 이상 개선(감소)였다.

총 293명의 참가자를 대상으로 분석한 결과 섬유증 악화 없이 MASH의 개선은 위약 그룹의 14%와 비교해 서보두타이드 2.4mg에서 47%, 4.8mg에서 62%, 6.0mg에서 43% 달성했다.

이어 간 지방량의 최소 30% 감소 달성률은 서보두타이드 2.4mg에서 63%, 4.8mg에서 67%, 6.0mg에서 57%를 달성한 반면 위약 그룹은 14%에 그쳤고 섬유증의 최소 1단계 개선율은 각각 34%, 36%, 34%, 22%였다.

부작용은 위약보다 서보두타이드에서 더 빈번하게 발생했다.

주요 부작용으로는 메스꺼움(66% 대 23%), 설사(49% 대 23%), 구토(41% 대 4%)였고, 심각한 부작용은 서보두타이드의 경우 8%, 위약의 경우 7%에서 발생했다.

한편 당뇨병치료제(상품명 마운자로)에서 비만치료제(상품명 젭바운드)로 눈도장을 찍은 터제파타이드도 GIP·GLP-1 이중작용제 기전을 기반으로 MASH 치료 영역으로 확장을 꾀하고 있다.

NEJM에 8일 발표된 MASH에서의 터제파타이드 효과 연구(DOI: 10.1056/NEJMoa2401943) 결과 역시 유망한 신약 가능성을 제시했다.

연구진은 MASH 및 F2 또는 F3 단계(중간 또는 심각한) 섬유증을 가진 참가자를 대상으로 멀티센터, 이중맹검, 무작위, 위약 대조 방식의 임상 2상을 진행했다.

참가자들은 일주일에 한번 피하 티르제파타이드 5mg, 10mg, 15mg 또는 위약을 투여받도록 무작위로 할당돼 투약 52주째에 섬유증 악화 없이 MASH 관해율 및 MASH의 악화 없이 한 단계 이상의 섬유화 개선 여부를 살폈다.

190명의 참가자 중 52주차까지 간 조직 검사 데이터가 확보된 157명을 대상으로 분석한 결과 섬유증의 악화 없이 MASH의 관해 기준을 충족한 참가자의 비율은 터제파타이드 5mg이 44%, 10mg이 56%, 15mg이 62%였고 위약군은 10%에 그쳤다.

MASH의 악화 없이 하나 이상의 섬유화 단계가 개선된 비율은 각각 55%, 51%, 51%, 위약이 30%였다.

터제파타이드 투약군에서 가장 흔한 부작용은 위장관 사건이었고, 대부분 경미하거나 중등도에 그쳤다.

임상 조건이 동일하진 않지만 단순 비교 시 레스메티롬의 3상 결과에 비교해도 상대적인 효과는 뒤쳐지지 않는다.

레스메티롬의 경우 80mg에서 25.9%, 100mg에서 29.9%가 섬유증 악화가 없는 MASH 관해를 달성한 반면 위약 그룹은 9.7%에 그쳤고, 80mg 투약군의 24.2%와 100mg의 25.9%에서 MAFLD 활동 점수의 악화 없이 적어도 한 단계 이상 섬유증 개선이 나타났다.

섬유증 악화 없이 MASH의 개선은 서보두타이드에서 최대 62%, 섬유증의 악화 없이 MASH의 관해 기준을 충족한 참가자의 비율은 터제파타이드에서 최대 62%였다.