당뇨병 환자에게 경구용 혈당강하제로서 투여하는 DPP4-억제제가 망막병증을 악화시킬 수 있다는 연구결과가 나와 주목된다.

이 같은 결과는 세계 처음 입증한 것으로 향후 당뇨병 약 개발에 상당한 도움이 될 것으로 보인다.

서울대병원 김효수 교수팀(선도형 세포치료연구사업단 이춘수 박사)은 사람 세포와 쥐를 이용한 연구에서, DPP4-억제제가 대조군에 비해 망막혈관병증을 유의하게 악화시킨다는 것을 확인하고 그 기전을 규명했다.

DPP4-억제제는 혈당을 낮추는 인크레틴 분해를 억제하여 인크레틴 혈중 농도를 증가시킴으로써 혈당을 하강시키기에 당뇨병약제로 시장에 출시된 이후 가장 판매량이 많은 약으로 알려졌다.

그런데 이번 연구를 통해 DPP4-억제제가 SDF-1α (Stromal cell Derived Factor)의 분해도 억제해 조직/혈중에서의 농도를 증가시킨다는 것이 확인됐다.

SDF1은 염증, 저산소자극에 의해서 많은세포에서 분비하는 사이토카인으로서 혈관투과성과 신생혈관생성을 증가시키는 물질이다.

이에 따라 DPP4-억제제 투약으로 망막조직세포에서 분비하는 SDF의 분해를 억제해 누적되면 망막혈관의 투과성이 증가하고 신생 혈관이 만들어져서 망막혈관병을 악화시킨다는 것을 세계 최초로 규명한 것이다.

김 교수팀은 혈관내피세포를 이용한 면역형광염색에서 DPP4-억제제가 세포 사이의 연결 부위를 느슨하게 해서 혈관내피세포의 투과성이 증가되는 것을 밝혔다.

이와 함께 쥐를 이용한 망막혈관실험에서 DPP4-억제제를 투약 받은 쥐는 위약을 투약 받은 쥐에 비해서 망막 혈관의 누수/누혈 현상이 3배나 증가했고 신생혈관 생성이 현저히 증가했다.

특히, 당뇨를 유발한 쥐 모델에서는 망막병증이 1.5배 증가했다. 이러한 악화 효과는 SDF 인자를 누적시킨 결과였다.

한편, 국제적으로 수행된 대규모 임상연구 결과에 의하면, DPP4-억제제를 투약 받은 환자들은 심부전으로 병원에 입원하는 경우가 현저하게 증가했다.

심부전 악화는 폐부종을 동반하는데, 김 교수팀의 연구에 따르면 DPP4-억제제가 폐혈관의 투과성을 증가시켜 폐부종을 유발하고 이로 인해 심부전 증세를 초래한다는 새로운 가설을 제시하고 있다.

김효수 교수는 "DPP4-억제제는 당뇨병 환자에서 당뇨병성 망막병증을 악화시킬 개연성이 충분하다"면서 "이 약을 사용하는 경우는 정기적으로 망막병증 추이를 점검하는 것이 필요하다"고 전했다.

그는 이어 "호흡곤란이 악화되는 기전은 현재 오리무중인데, 본 연구의 결과 허파모세혈관 누수현상이 원인일 수 있기에 이를 확인하기 위한 추가 연구가 필요하다"고 덧붙였다.

또한 김 교수는 이 결과를 제약산업에 반영하면 이상적인 약제를 개발할 수 있을 것이라고 봤다.

그는 "인크레틴은 누적시켜서 혈당을 강하시키면서 SDF1은 누적시키지 않는 '인크레틴-특이적 DPP-억제제'를 개발하면 효과적일 것"이라고 내다봤다.

한편, 이번 연구결과는 세계적 과학학술지 '네이처'의 자매지인 사이언티픽 리포트 (Scientific Reports)에 7월 6일 발표됐다.