LDL 콜레스테롤 강하를 목적으로 개발된 아포지단백 C-III 억제제 올레자르센이 중성지방을 대폭 낮출 뿐 아니라 급성췌장염 발생 위험까지 유의하게 줄였다는 임상 결과가 나왔다.

고중성지방혈증 환자에서 췌장염 위험을 직접 줄인 무작위 대조 임상 근거는 이번이 사실상 처음이다.

미국 보스턴 브리검 여성병원 니콜라스 마스톤 등 연구진이 진행한 중증 고중성지방혈증 및 췌장염 위험 관리를 위한 올레자르센 투약 연구 결과가 국제학술지 NEJM에 8일 게재됐다(DOI: 10.1056/NEJMoa2512761).

올레자르센은 LDL-C 조절을 위해 설계된 약물로, 간에서 아포지단백 C-III mRNA를 억제해 VLDL 및 중성지방 운반을 차단하는 기전을 갖는다.

이번 연구는 중증 고중성지방혈증 환자의 췌장염 예방 가능성을 직접적으로 평가한 무작위, 이중맹검, 위약대조 임상시험 CORE-TIMI 72a와 CORE2-TIMI 72b의 통합 결과를 보고한 것이다.

기존의 선행 연구들은 대부분 소규모 코호트나 단기간 관찰, 서열적 설계 또는 지표 중심 결과에 그쳐 췌장염 발생 감소 같은 임상적 사건에 대한 증거가 부족했던 한계를 지녔다.

이러한 공백을 메우기 위해 연구진은 아포지단백 C-III를 억제하는 항감수성(antisense) 기전 약물 올레자르센의 임상적 효과를 검증하고자 했다.

연구는 각 시험에서 환자들을 1:1:1 비율로 올레자르센 50 mg, 80 mg, 또는 위약군에 배정해 매월 12개월간 투여했다.

주요 종점은 치료 6개월 시점의 중성지방 변화율(기저 대비 백분율)로 설정했으며, 12개월 시점의 중성지방 변화와 아포지단백 C-III, 잔여콜레스테롤, 비HDL 콜레스테롤 수준 변화를 부종점으로 삼았다. 또한 두 시험을 통합해 급성췌장염 발생을 평가했다.

총 1061명의 환자(CORE-TIMI 72a 617명, CORE2-TIMI 72b 444명)가 주 분석에 포함됐다. 6개월 시점에서 CORE-TIMI 72a에서는 올레자르센 50 mg군이 위약 대비 중성지방이 장소평균으로 62.9%p, 80 mg군이 72.2%p 감소했다.

CORE2-TIMI 72b에서는 50 mg군이 49.2%p, 80 mg군이 54.5%p 감소해 모든 비교에서 통계적 유의성을 확보했다.

이와 함께 아포지단백 C-III, 잔여콜레스테롤, 비HDL 콜레스테롤도 올레자르센 투여군에서 위약보다 유의하게 더 감소했다.

급성췌장염 발생은 올레자르센군에서 현저히 낮았다. 평균 발생률 비율(mean rate ratio)은 0.15로, 위약 대비 85% 이상의 위험 감소 효과를 보였다.

전반적인 이상반응 발생 빈도는 군 간 유사하게 관찰됐으나, 80 mg 고용량군에서 간효소 상승과 혈소판감소증(혈소판 100,000/μL 미만)이 더 자주 보고됐으며 간내 지방분율이 용량 의존적으로 증가하는 양상도 확인됐다.

올리자르센은 기존의 스타틴이나 피브레이트가 충분히 조절하지 못한 고중성지방혈증 환자에게 새로운 대안으로 주목받아 왔지만, 췌장염 예방 효과까지 입증되면서 그 치료적 의미도 확장됐다.

그간 췌장염에는 특정 표적 약물이 존재하지 않고, 대부분의 치료가 담석 제거나 중성지방 강하와 같은 기저 원인 조절로 이뤄졌다는 점에서 올레자르센의 상당한 췌장염 위험의 감소는 임상 현장의 미충족 수요를 충족시킬 전망이다.

특히 중성지방이 1000 mg/dL 이상인 환자에서 급성췌장염 위험이 급격히 상승하는 점을 고려하면, 이번 연구는 지질 관리와 췌장 보호를 동시에 달성할 수 있음을 보여준 셈.

연구진은 "중증 고중성지방혈증 환자 중 올레자르센 치료를 받은 그룹은 위약 그룹 대비 6개월 시점의 중성지방 수치와 급성 췌장염 발생률이 현저히 감소했다"고 결론내렸다.