췌장 베타세포의 손상으로 발생하는 제1형 당뇨병 치료 분야에 생물학적제제(항체의약품)를 사용하려는 움직임이 활발히 진행될 전망이다.

TNF-알파를 표적으로 하거나 체내 자가면역기전에 관여하는 단일클론항체 의약품들을 적극 활용하는 전략인데, 이미 다수의 항체약들이 류마티스 관절염 분야를 넘어 제1형 당뇨병에 후기 임상들을 끝마치며 처방권 진입을 넘보고 있다.

특히 현재 류마티스 관절염과 궤양성 대장염에 처방 적응증을 확보한 '심퍼니(골리무맙)'의 경우, 주요 임상에서 인슐린 분비능을 개선시키고 인슐린 주사치료 횟수를 줄이는 등 다양한 혜택을 보고하며 가능성에 무게가 실리고 있다.

제1형 당뇨병 환자를 대상으로 골리무맙의 유효성을 평가한 다기관 위약대조군임상인 'T1GER 연구' 분석결과는, 올해 제80차 미국당뇨병학회(ADA) 연례학술대회에서 포스터 발표된데 이어, 국제 학술지인 NEJM 11월18일자 온라인판에도 게재됐다(DOI: 10.1056/NEJMoa2006136).

일단 골리무맙은 TNF-알파를 표적으로 작용하는 인간화 단일클론항체 약물로, 이미 중증 자가면역질환에는 치료 적응증을 확보하고 있다. 더욱이 류마티스 관절염을 비롯한 궤양성 대장염 등에는 다처방 생물학적제제로 자리매김한 상황이다.

여기서 핵심은, 골리무맙을 제1형 당뇨병을 새롭게 진단받은 환자에 투여했을때 인슐린 분비능과 인슐린 주사량을 개선시키는 혜택이 두드러졌다는 대목. 치료 1년차까지 분석 결과로, 2상임상 결과 골리무맙을 투여한 환자에서는 내인성(endogenous) 인슐린 분비능을 유지시키는 동시에 외인성(exogenous) 인슐린 요구량을 줄이는 것으로 보고됐다.

제1형 당뇨병을 처음으로 진단받은 84명의 환자를 대상으로 52주간 진행된 임상에서는 2주간격으로 골리무맙을 투약한 결과, 혈중 C펩타이드 수치와 체내 인슐린 분비지표가 증가하는 혜택을 보고했다. 더불어 위약군과 비교해 인슐린 주사회수를 줄이는 개선효과도 관찰된 것.

주목할 점은, 이러한 치료혜택에도 약제 사용에 따른 심각한 이상반응 발생 사례가 없었다는 대목이었다.

책임저자인 뉴욕주립대 버팔로의대(Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences) 테레사 콰트린(Teresa Quattrin) 박사는 논문발표를 통해 "비록 인슐린 주사치료를 완전히 중단한 환자는 없었지만 이번 결과는 임상적으로 매우 중요한 결과물"이라며 "환자들은 완치를 원하지만 아직 현실적으로 논의할 수준은 아니다. 인슐린 투여량을 줄여 저혈당 사건을 낮추는 등의 혜택을 기대해보는 단계로 완치로 나아가는 중간단계에 와있다고 볼 수 있다"고 평가했다.

2주 간격 치료, 인슐린 분비능 개선 뚜렷 "중증 감염이슈는 문제"

연구를 세부적으로 살펴보면, 총 84명의 환자들의 연령은 6세부터 21세까지 고르게 분포됐다. 이들은 골리무맙을 투여받기 전 100일 이내에 제1형 당뇨병을 진단받은 경우였다. 여기서 28명은 위약을 주사받았고 나머지 환자들은 골리무맙을 2주 간격으로 주사했다.

그 결과는 흥미로웠다. 골리무맙 치료군에서는 인슐린 사용량이 0.51U/Kg/d으로 위약군 0.69 U/kg/d에 비해 감소한 것이다. 특히 52주차 비교 분석에서 인슐린 사용량의 증가 정도는 골리무맙 치료군이 0.07로, 위약군 0.24U/kg/d 대비 세 배 이상 낮은 것으로 분석했다.

더불어 평균 저혈당 발생은 비슷한 수준이었지만, 혈당 수치가 '54mg/dL 미만'에 해당하는 2등급 저혈당 사건은 골리무맙 치료군에서 36%가 낮았다. 아울러 평균 C팹타이드(C-peptide) 수치 변화도 골리무맙 치료군에서는 연구시작시 대비 12%가 감소한 반면 위약군에서는 56% 줄었다.

안전성과 관련해서는 중증 감염증 발생은 관찰되지 않았다. 골리무맙 치료군에서는 경도에서 중등도 감염증이 71% 보고됐으며, 위약군은 61%로 나타났다. 이밖에 체내 면역에 관여하는 중성구(neutrophils) 수치 감소가 골리무맙 치료군 29%로 위약군 19% 대비 다소 높았다.

이와 관련 단일클론항체를 이용한 연구결과도 다양하게 공개가 된 상황이다. 작년 '테플리주맙(teplizumab)'은 제1형 당뇨병 고위험군에서 치료 3년차까지 지속적인 치료혜택을 보고했다.

다만, 이번 골리무맙과의 차이라면 주사방식에 있어 테플리주맙은 14일간 지속적인 투여관리가 필요하다는 점이 제한점으로 꼽혔다. 테플리주맙의 2상임상을 보면, 'TrialNet 선별검사 프로그램(screening program)'에 따라 제1형 당뇨병 환자 가운데서도 질환과 관련된 자가면역항체를 가진 환자들에 제한적으로 시행됐기 때문에 전체 환자들에 적용하기에는 한계가 있다는 평가도 나왔다.

현재 테플리주맙은 이러한 문제 지적들을 수용해, 제1형 당뇨병을 새롭게 진단받은 환자들을 포함시킨 3상임상을 진행 중인 상황이기도 하다.

면역치료 안전성 지적, 얀센측 "심퍼니 적응증 확대계획 아직 없어"

한편 해당 논문에 대해 다소 부정적인 입장을 담은 편집자 논평도 공개가 됐다. 여전히 골리무맙과 같은 생물학적제제를 통한 면역치료에는 잠재적인 위험성을 고려해봐야만 한다는 지적이었다.

컬럼비아의대 내분비내과 도메니코 아실리(Domenico Accili) 박사는 논평을 통해 "골리무맙의 이러한 혜택은 매우 작은 부분일 수 있다. 제1형 당뇨병 환자에서 치료성적을 개선할 수 있는가, 게임체인져의 역할을 할 수 있을지엔 확답이 어려울 것"이라고 평가했다.

그러면서 "만약 비슷한 면역치료제가 동 적응증으로 승인을 받고 처방권에 진입한다면, 환자들에 선택지를 제안해볼 수는 있겠지만 개인적으로 권고하지는 않을 것"이라고 덧붙였다.

골리무맙을 보유한 얀센 본사는, 현재 자가면역질환에서 제1형 당뇨병으로 심퍼니(골리무맙)의 처방 적응증을 확대하려는 계획은 없다고 입장을 밝혔다. 회사측은 "앞으로 개념검증(proof-of-concept) 단계를 거쳐 당뇨병 치료에 면역 파이프라인 개발을 준비하고는 있다"면서 "제1형 당뇨병 무증상 단계이거나 2기에 해당하는 환자들에 초점을 맞춰 제1형 당뇨병을 예방하는데 보다 집중할 계획"이라고 입장을 전했다.