[스페인 마드리드=박상준 기자]이전에 치료받은 경험이 있는 진행성·전이성 KRAS G12C 변이 비소세포폐암(NSCLC) 환자에서 차세대 경구용 KRAS G12C 억제제인 '디바라십(Divarasib)'이 기존 1세대 표준 치료제 대비 유의미한 생존율 개선을 입증하며 새로운 2차 표준 치료 옵션으로서의 입지를 다졌다.

유럽종양학회(ESMO 2026) 프레지덴셜 심포지엄 II(Presidential Symposium II)에서 발표된 글로벌 임상 3상 연구 'Krascendo 1(NCT06497556)' 데이터에 따르면, 디바라십은 기존 1세대 KRAS G12C 억제제인 소토라십(Sotorasib) 및 아다그라십(Adagrasib)과의 일대일 직접 비교 평가에서 무진행 생존기간(PFS)과 전체 생존기간(OS) 모두를 통계적·임상적으로 유의하게 개선한 것으로 나타났다.

막강한 경쟁자의 등장으로 지침 변화를 또한번 예고한 이번 결과는 뉴잉글랜드 저널 오브 메디신(NEJM)에 동시 게재됐다.

1세대 표적치료제와 맞붙은 최초의 글로벌 직접 비교 임상

KRAS 변이는 비소세포폐암 환자의 약 12~14%에서 확인되는 대표적인 변이다. 기존 1세대 치료제인 소토라십과 아다그라십의 승인 이후 치료 옵션이 열렸으나, 여전히 효능 개선 및 내성 극복에 대한 미충족 수요가 존재해 왔다.

디바라십은 단백질 스위치-II 포켓(Switch-II groove)에 결합력을 높이도록 정밀 설계되어, 전임상 단계에서 소토라십 대비 12~100배, 아다그라십 대비 6~20배 강력한 효능(Potency)과 높은 선택성을 나타낸 차세대 표적 억제제다.

이번 Krascendo 1 임상은 이전에 치료를 받은 국소 진행성 또는 전이성 KRAS G12C 변이 비소세포폐암 환자 338명을 대상으로 진행됐다.

환자들은 1:1 무작위 배정을 통해 ▲디바라십 400mg 1일 1회 단독 투여군(167명) 또는 ▲대조군(171명, 소토라십 960mg 1일 1회 혹은 아다그라십 600mg 1일 2회)으로 나뉘어 치료받았으며, 치료군 간 교차 투여는 허용되지 않았다.

일차 평가변수는 독립적 중앙 맹검 평가(BICR)에 따른 무진행 생존기간(PFS)이었으며, 주요 2차 평가변수로는 전체 생존기간(OS), 객관적 반응률(ORR), 반응 지속기간(DoR), 안전성 등이 평가됐다.

사망 위험 44% 낮추고 반응률 2배 높여 우월성 입증

추적 관찰 결과, 디바라십은 기존 1세대 약제 대비 뚜렷한 유효성 우위를 보였다.

무진행 생존기간(PFS): 디바라십 투여군의 mPFS는 9.8개월로, 대조군의 5.7개월 대비 유의미하게 연장됐다. 질병 진행 또는 사망 위험을 42% 감소시켰으며(HR 0.58; 95% CI, 0.46–0.73; p<0.0001), 12개월 PFS 비율은 디바라십군 43.9%, 대조군 24.0%로 약 20%p 차이를 보였다.

전체 생존기간(OS): 전체 사망 위험을 44% 대폭 줄였다(HR 0.56; 95% CI, 0.41–0.75; p=0.0001). 디바라십군의 mOS는 17.7개월을 기록해 대조군의 12.0개월 대비 5.7개월 연장됐다. 12개월 OS 비율 역시 디바라십군 67.1%, 대조군 49.2%로 나타났다.

객관적 반응률(ORR): 디바라십 투여군의 ORR은 58.4%에 달해 대조군(32.3%) 대비 2배 가까이 높은 반응률을 기록했다.

디바라십 투여군의 중앙 치료 기간은 11.3개월로 대조군(5.0개월) 대비 2배 이상 길었음에도 불구하고, 양호하고 관리 가능한 안전성 프로파일을 보였다. 치료 관련 이상반응(TRAE)은 주로 경증 수준이었으며, 가역적이고 관리가 용이한 수준으로 평가됐다.

3~4등급 치료 관련 이상반응 발생률은 디바라십군이 24.6%로 대조군의 34.5% 대비 낮았으며, 중대한(Serious) 치료 관련 이상반응 발생률 또한 디바라십군 7.8%, 대조군 15.2%로 약 절반 수준에 머물렀다. 치료 관련 이상반응으로 인한 투약 중단율 역시 디바라십군이 4.8%로 대조군(11.7%) 대비 절반 이하로 나타나 내약성 측면에서도 긍정적인 지표를 확인했다.

본 연구의 발표를 맡은 미국 텍사스대학교 MD 앤더슨 암센터 페르디난도스 스쿨리디스 교수(Ferdinandos Skoulidis)는 "Krascendo 1 연구는 차세대 KRAS G12C 억제제와 기존 1세대 표준 치료제를 직접 비교한 세계 유일의 글로벌 임상시험"이라며 "디바라십은 무진행 생존기간뿐만 아니라 전체 생존기간에서도 통계적·임상적으로 명확한 개선을 보여주었고 반응률 역시 기존 치료제의 두 배에 달했다"고 설명했다.

이어 "투약 기간이 두 배 이상 길었음에도 새로운 이상반응 신호 없이 기존 KRAS 억제제 계열 특성에 부합하는 안전성 프로파일을 확인한 만큼, 디바라십은 이전에 치료받은 KRAS G12C 변이 진행성 비소세포폐암 환자들에게 새로운 표준 치료로 자리매김할 것"이라고 덧붙였다.

새로운 등장에 기존 치료제들 역할 소토라십 역할 재평가

이번 결과로 KRAS G12C 돌연변이 치료에 대한 표준이 새롭게 바뀔 가능성이 커졌다. 특히 소토라십과 같은 표준 치료제들이 무용론 또는 퇴출될 가능성이 높다는게 전문가들의 평가다.

기존 치료제들의 역할과 관련해 프랑스 구스타브 루시 암센터 (Gustave Roussy) 벤자민 교수는 "의학종양학 전문의의 관점에서 보면, 광범위 KRAS를 억제하는 약제보다는 특정 변이를 선택적으로 표적하는 억제제를 우선적으로 사용하려는 경향이 있다. 변이 선택적 억제제가 일반적으로 더 유리한 안전성 프로파일을 보이기 때문이다. 이런 점에서 이번 연구는 기존의 약제들을 뛰어넘는 결과를 보였기 때문에 사용하지 않을 이유가 없다. 국가별 접근성의 문제는 별개의 사안"이라고 강조했다.

가톨릭의대 심병용 교수(성빈센트 교수)는 "조심스럽지만 국내의 경우 디바라십이 나온다면 소토라십이 퇴출될 가능성이 높다. 특히 로슈사의 관점에서 보면 신약출시가 급하기 때문에 빠르게 공급하기를 원할 것으로 예상된다. 최대한 시간을 앞당길 것으로 보인다"고 평가했다.

이런 가운데 치료제의 투여 순서(sequence) 에 대한 이슈도 본격화 될 수 있다는 주장도 나왔다.

벤자민 교수는 "일부 환자에서는 디바라십 치료 후 새로운 KRAS 변이가 발생하면서 내성 기전이 확인될 수 있다. 이런 경우 먼저 특정 변이를 선택적으로 억제하는 약제를 사용한 뒤, 범-KRAS 억제제를 투여하는 전략을 고려할 수도 있다"며 "다만 아직까지는 가능성이며, 어떤 선택이 필요한지는 추가적인 연구가 필요할 것"이라고 못박았다.